Sapanisertib, karboplatyna i paklitaksel w leczeniu pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie złośliwymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie złośliwego guza litego i jest oporny na standardowe terapie, u których doszło do nawrotu po standardowej terapii lub których nowotwory nie mają standardowej terapii.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i/lub inny stan sprawności =< 1.
• Pacjentki, które: są po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB są sterylne chirurgicznie, LUB są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie 1 skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody , od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej zgodnie z lokalnymi etykietami [np. United Surgical Partners International (USPI), charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) itp.]) po ostatniej dawce badanego leku LUB zgadzają się praktykować prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji są metodami nie do zaakceptowania antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy: zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB zgadzają się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.) Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l.
• Hemoglobina >= 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [AST/SGOT] i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [ALT/SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny).
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 7%.
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 130 mg/dl.
• Trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dl.
• Zdolność do połykania leków doustnych.
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: a) Przerzuty do mózgu, które były leczone b) Brak oznak progresji choroby przez >= 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. c) Brak krwotoku po leczeniu d) Odstawienie deksametazonu na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TAK-228 e) Brak ciągłego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe.
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• U pacjentów musi upłynąć 4 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii i powrót do stanu =< stopnia 1. lub poprzedniej wartości wyjściowej dla każdej toksyczności. Wyjątek: Pacjenci mogli otrzymać paliatywną niskodawkową radioterapię kończyn 1-4 tygodnie przed tą terapią, pod warunkiem, że miednica, mostek, łopatki, kręgi lub czaszka nie były objęte radioterapią. Pacjenci, którzy otrzymywali niechemioterapeutyczne środki biologiczne, będą musieli odczekać co najmniej 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od ostatniego dnia leczenia niechemioterapeutycznymi środkami biologicznymi.

Kryteria wyłączenia:

• Ekspozycja na karboplatynę lub paklitaksel w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B z obecnością antygenu powierzchniowego lub znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
• Karmienie piersią lub ciąża.
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1.
• Manifestacje złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanej przyczyny, która może zmienić wchłanianie TAK-228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
• Wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku: a) Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy b) Zdarzenie niedokrwienne naczyń mózgowych, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy c ) Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy) d) Wszczepienie stymulatora w celu kontroli rytmu e) Klasa III według New York Heart Association (NYHA) lub IV niewydolność serca f) Zatorowość płucna.
• Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym: a) Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem 1. cyklu. b) Nadciśnienie płucne c) Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu d) Istotna wada zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie e) istotna medycznie (objawowa) bradykardia f) arytmia wymagająca wszczepienia defibrylatora serca w wywiadzie g) wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc ) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes).
• źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z nadwrażliwością lub inną reakcją alergiczną na chemioterapię związkami platyny.
• Pacjenci z nadwrażliwością lub inną reakcją alergiczną na taksany.