Sapanisertib, Carboplatin och Paclitaxel vid behandling av patienter med återkommande eller refraktära maligna solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha diagnosen en solid tumörmalignitet och är motståndskraftiga mot standardterapier som har återfallit efter standardterapi, eller vars cancerformer inte har någon standardterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus och/eller annan prestationsstatus =< 1.
• Kvinnliga patienter som: är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER är kirurgiskt sterila, ELLER om de är i fertil ålder, samtycker till att använda 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt , från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre enligt lokal märkning [t.ex. United Surgical Partners International (USPI), sammanfattning av produktegenskaper (SmPC), etc,]) efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER går med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder av preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som: går med på att utöva mycket effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER går med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.) Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 120 dagar efter att ha fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobin >= 9 g/dL utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN).
• Transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [AST/SGOT] och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas [ALT/SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN om levermetastaser finns).
• Kreatininclearance >= 50 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gaults uppskattning eller baserat på urinuppsamling (12 eller 24 timmar).
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7 %.
• Fastande serumglukos =< 130 mg/dL.
• Fastande triglycerider =< 300 mg/dL.
• Förmåga att svälja orala mediciner.
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Patienter som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda: a) Hjärnmetastaser som har behandlats b) Inga tecken på sjukdomsprogression i >= 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet. c) Ingen blödning efter behandling d) Avbehandling med dexametason i 4 veckor före administrering av första dosen av TAK-228 e) Inget pågående behov av dexametason eller antiepileptika.
• Patienter måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier.
• Patienterna måste vara 4 veckor längre än tidigare behandling av någon kemoterapi eller strålbehandling och måste ha återhämtat sig till =< grad 1 eller tidigare baslinje för varje toxicitet. Undantag: Patienter kan ha fått palliativ strålbehandling i låg dos av armar och ben 1-4 veckor före denna behandling, förutsatt att bäcken, bröstben, skulderblad, kotor eller skalle inte ingick i strålbehandlingsområdet. Patienter som har fått icke-kemoterapeutiska biologiska medel kommer att behöva vänta i minst 5 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, från den sista behandlingsdagen för icke-kemoterapeutiska biologiska medel.

Exklusions kriterier:

• Carboplatin eller paklitaxel exponering under de senaste 6 månaderna.
• Metastasering av centrala nervsystemet (CNS).
• Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.
• Känd historia av humant immunbristvirusinfektion.
• Känd historia av hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion.
• Ammar eller är gravid.
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare behandling med dubbla PI3K/mTOR-hämmare, TORC1/2-hämmare eller TORC1-hämmare.
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av TAK-228. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata.
• Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet: a) Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer b) Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer c ) Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, kammarflimmer eller kammartakykardi) d) Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen e) New York Heart Association (NYHA) klass III (NYHA) eller IV hjärtsvikt f) Lungemboli.
• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive: a) Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck > 150 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före cykel 1 dag 1 är tillåten. b) Pulmonell hypertoni c) Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft d) Signifikant klaffsjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare klaffbyte e) Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi f) Historik med arytmi som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator g) Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) ) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes).
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda.
• Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
• Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan du fått den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter med överkänslighet eller annan allergisk reaktion mot platinakemoterapi.
• Patienter med överkänslighet eller annan allergisk reaktion mot taxaner.