Sapanisertib, Carboplatin og Paclitaxel til behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktære maligne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en diagnose af en solid tumor malignitet og er refraktære over for standardbehandlinger, som har fået tilbagefald efter standardbehandling, eller hvis kræftformer ikke har nogen standardbehandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus og/eller anden præstationsstatus =< 1.
• Kvindelige patienter, der: Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER er kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i den fødedygtige alder, er enige om at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid , fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere som påbudt af lokal mærkning [f.eks. United Surgical Partners International (USPI), produktresumé (SmPC) osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER accepterer at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable metoder af prævention. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
• Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som: accepterer at praktisere højeffektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER accepterer at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.) Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge før administration af studielægemidlet.
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [ALT/SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede).
• Kreatininclearance >= 50 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer).
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7 %.
• Fastende serumglukose =< 130 mg/dL.
• Fastende triglycerider =< 300 mg/dL.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Patienter, som har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: a) Hjernemetastaser, der er blevet behandlet b) Ingen tegn på sygdomsprogression i >= 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. c) Ingen blødning efter behandling d) Off-behandling med dexamethason i 4 uger før administration af første dosis TAK-228 e) Intet løbende behov for dexamethason eller antiepileptika.
• Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier.
• Patienterne skal være 4 uger efter tidligere behandling af enhver kemoterapi eller strålebehandling og skal være restitueret til =< grad 1 eller tidligere baseline for hver toksicitet. Undtagelse: Patienter kan have modtaget palliativ lavdosisstrålebehandling af lemmerne 1-4 uger før denne behandling, forudsat at bækken, brystben, skulderblade, hvirvler eller kranium ikke var inkluderet i strålebehandlingsområdet. Patienter, der har modtaget ikke-kemoterapeutiske biologiske midler, skal vente mindst 5 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er kortest, fra den sidste dag for behandling af ikke-kemoterapeutiske biologiske midler.

Ekskluderingskriterier:

• Carboplatin eller paclitaxel eksponering inden for de seneste 6 måneder.
• Metastase i centralnervesystemet (CNS).
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
• Kendt historie med human immundefektvirusinfektion.
• Kendt historie med hepatitis B overflade-antigenpositiv eller kendt eller formodet aktiv hepatitis C-infektion.
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
• Amning eller gravid.
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Tidligere behandling med dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere.
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​TAK-228. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.
• Anamnese med et eller flere af følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet: a) Iskæmisk myokardiehændelse, inklusive angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer b) Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, inklusive forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer c ) Krav om inotrop støtte (ekskl. digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillation eller ventrikulær takykardi) d) Placering af en pacemaker til kontrol af rytme e) New York Heart Association (NYHA) klasse III (NYHA) eller IV hjertesvigt f) Lungeemboli.
• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder: a) Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 150 mm Hg, diastolisk blodtryk > 90 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt. b) Pulmonal hypertension c) Ukontrolleret astma eller oxygen (O2) mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft d) Signifikant klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention, eller anamnese med ventiludskiftning e) Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi f) Arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator g) Baseline forlængelse af det frekvenskorrigerede QT-interval (QTc) ) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes).
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienter med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, ekskl. inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter med overfølsomhed eller anden allergisk reaktion på platin kemoterapi.
• Patienter med overfølsomhed eller anden allergisk reaktion over for taxaner.