Сапанисертиб, карбоплатин и паклитаксел в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными злокачественными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз солидной злокачественной опухоли и быть рефрактерными к стандартным методам лечения, у которых после стандартной терапии возник рецидив, или рак которых не поддается стандартной терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и/или другой статус эффективности = < 1.
• Пациенты женского пола, которые: находятся в постменопаузе в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ если они способны к деторождению, соглашаются применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно , с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, United Surgical Partners International (USPI), сводка характеристик продукта (SmPC) и т. д.]) после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаетесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), которые: соглашаются практиковать высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.) Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л.
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л.
• Гемоглобин >= 9 г/дл без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [AST/SGOT] и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [ALT/SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени).
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин по оценке Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи (12 или 24 часа).
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 7%.
• Глюкоза сыворотки натощак = < 130 мг/дл.
• Триглицериды натощак = < 300 мг/дл.
• Способность проглатывать пероральные препараты.
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при условии соблюдения всех следующих критериев: а) метастазы в головной мозг, пролеченные; б) отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение >= 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата. c) Нет кровотечения после лечения d) Прекращение лечения дексаметазоном в течение 4 недель до введения первой дозы TAK-228 e) Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациенты должны пройти 4 недели после предыдущего лечения любой химиотерапией или лучевой терапией и должны восстановиться до =< степени 1 или предыдущего исходного уровня для каждой токсичности. Исключение: пациенты могли получить паллиативную низкодозную лучевую терапию конечностей за 1-4 недели до этой терапии при условии, что таз, грудина, лопатки, позвонки или череп не были включены в поле лучевой терапии. Пациентам, которые получали нехимиотерапевтические биологические агенты, необходимо будет подождать не менее 5 периодов полувыведения или 4 недели, в зависимости от того, что короче, с последнего дня лечения нехимиотерапевтическими биологическими агентами.

Критерий исключения:

• Воздействие карбоплатина или паклитаксела в течение последних 6 месяцев.
• Метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС).
• Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека.
• Наличие положительного поверхностного антигена гепатита В в анамнезе или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• Кормление грудью или беременность.
• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1.
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию TAK-228. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
• История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата: а) Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерии б) Ишемическое нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии в ) Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезная (неконтролируемая) сердечная аритмия (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию) d) Установка кардиостимулятора для контроля ритма e) Класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или IV сердечная недостаточность f) Легочная эмболия.
• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая: а) неконтролируемую гипертензию (т. е. систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.). Допускается применение антигипертензивных средств для контроля артериального давления до 1-го дня цикла. б) легочная гипертензия в) неконтролируемая астма или сатурация кислорода (O2) < 90% по данным газового анализа артериальной крови или пульсоксиметрии на воздухе в помещении г) выраженное поражение клапанов; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации, независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе e) значимая с медицинской точки зрения (симптоматическая) брадикардия f) аритмия в анамнезе, требующая имплантации сердечного дефибриллятора g) исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc) ) (например, повторная демонстрация интервала QTc> 480 миллисекунд, или история врожденного синдрома удлиненного интервала QT, или пируэтная тахикардия).
• Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; пациенты с транзиторной непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с повышенной чувствительностью или другой аллергической реакцией на химиотерапию препаратами платины.
• Пациенты с повышенной чувствительностью или другой аллергической реакцией на таксаны.