Sapanisertib, carboplatine en paclitaxel bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire kwaadaardige solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een diagnose van een maligniteit van een solide tumor hebben en ongevoelig zijn voor standaardtherapieën die na standaardtherapie zijn teruggevallen, of bij wie kanker geen standaardtherapie heeft.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus en/of andere prestatiestatus =< 1.
• Vrouwelijke patiënten die: minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek, OF chirurgisch steriel zijn, OF als ze zwanger kunnen worden, overeenkomen om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen , vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. United Surgical Partners International (USPI), samenvatting van de productkenmerken (SmPC), enz.]) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel , OF ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen acceptabele methoden van anticonceptie. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die: ermee instemmen om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee instemmen echte onthouding toe te passen, wanneer dit aansluit bij de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.) Ga ermee akkoord geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobine >= 9 g/dL zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
• Transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [AST/SGOT] en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase [ALT/SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn).
• Creatinineklaring >= 50 ml/min, gebaseerd op een schatting van Cockcroft-Gault of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur).
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7%.
• Nuchtere serumglucose =< 130 mg/dL.
• Nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: a) Hersenmetastasen die zijn behandeld b) Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende >= 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. c) Geen bloeding na behandeling d) Geen behandeling met dexamethason gedurende 4 weken vóór toediening van de eerste dosis TAK-228 e) Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica.
• Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1.
• Patiënten moeten 4 weken zijn verstreken na eerdere behandeling van chemotherapie of radiotherapie, en moeten hersteld zijn tot =< graad 1 of vorige baseline voor elke toxiciteit. Uitzondering: patiënten kunnen 1 tot 4 weken voor deze therapie palliatieve lage dosis radiotherapie van de ledematen hebben gekregen, op voorwaarde dat het bekken, het borstbeen, de schouderbladen, de wervels of de schedel niet in het radiotherapiegebied waren opgenomen. Patiënten die niet-chemotherapeutische biologische middelen hebben gekregen, moeten vanaf de laatste dag van de behandeling met niet-chemotherapeutische biologische middelen ten minste 5 halfwaardetijden of 4 weken wachten, afhankelijk van wat korter is.

Uitsluitingscriteria:

• Blootstelling aan carboplatine of paclitaxel in de afgelopen 6 maanden.
• Metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Bekende geschiedenis van hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
• Borstvoeding of zwanger.
• Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere behandeling met dubbele PI3K/mTOR-remmers, TORC1/2-remmers of TORC1-remmers.
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van TAK-228 kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel: a) Ischemische myocardinfarct, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en arteriële revascularisatieprocedures b) Ischemische cerebrovasculaire incidentie, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures c ) Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (inclusief atriale flutter/fibrillatie, ventriculaire fibrillatie of ventriculaire tachycardie) d) Plaatsing van een pacemaker voor ritmecontrole e) New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen f) Longembolie.
• Significante actieve cardiovasculaire of pulmonaire ziekte, waaronder: a) Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 150 mm Hg, diastolische bloeddruk > 90 mm Hg). Gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór cyclus 1 dag 1 is toegestaan. b) Pulmonale hypertensie c) Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht d) Significante klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging e) Medisch significante (symptomatische) bradycardie f) Voorgeschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare cardiale defibrillator nodig is g) Baseline-verlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval (QTc) ) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes).
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan.
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten met overgevoeligheid of een andere allergische reactie op platinachemotherapie.
• Patiënten met overgevoeligheid of andere allergische reactie op taxanen.