Sapanisertib, Carboplatin und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei Patienten, bei denen nach der Standardtherapie ein Rückfall aufgetreten ist oder deren Krebs keine Standardtherapie hat, muss eine Diagnose eines bösartigen soliden Tumors vorliegen, der gegenüber Standardtherapien refraktär ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und/oder anderer Leistungsstatus =< 1.
• Patientinnen, die: vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind ODER chirurgisch steril sind ODER im gebärfähigen Alter gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode praktizieren , ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [z. B. United Surgical Partners International (USPI), Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments , ODER erklären sich damit einverstanden, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt (regelmäßige Abstinenz [z der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
• Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die: zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, ODER zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.) Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l.
• Hämoglobin >= 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [AST/SGOT] und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [ALT/SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, basierend entweder auf einer Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf einer Urinsammlung (12 oder 24 Stunden).
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7 %.
• Nüchtern-Serumglukose = < 130 mg/dL.
• Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: a) Behandelte Hirnmetastasen b) Keine Anzeichen einer Krankheitsprogression für >= 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. c) Keine Blutung nach der Behandlung. d) Aussetzen der Behandlung mit Dexamethason für 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis von TAK-228. e) Keine fortlaufende Notwendigkeit für Dexamethason oder Antiepileptika.
• Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach den Kriterien von Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen.
• Die Patienten müssen 4 Wochen nach der vorherigen Behandlung mit einer Chemotherapie oder Strahlentherapie liegen und sich für jede Toxizität auf =< Grad 1 oder den vorherigen Ausgangswert erholt haben. Ausnahme: Die Patienten haben möglicherweise 1-4 Wochen vor dieser Therapie eine palliative Niedrigdosis-Strahlentherapie an den Gliedmaßen erhalten, vorausgesetzt, Becken, Brustbein, Schulterblätter, Wirbel oder Schädel wurden nicht in das Strahlentherapiefeld aufgenommen. Patienten, die nicht-chemotherapeutische biologische Wirkstoffe erhalten haben, müssen mindestens 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen ab dem letzten Tag der Behandlung mit nicht-chemotherapeutischen biologischen Wirkstoffen warten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

Ausschlusskriterien:

• Carboplatin- oder Paclitaxel-Exposition innerhalb der letzten 6 Monate.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Bekannte Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positive Vorgeschichte oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
• Stillen oder schwanger.
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorherige Behandlung mit dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren.
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von TAK-228 verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
• Anamnese eines der folgenden Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels: a) Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren b) ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke und arterieller Revaskularisationsverfahren c ) Erfordernis einer inotropen Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie) d) Platzierung eines Schrittmachers zur Rhythmuskontrolle e) Klasse III der New York Heart Association (NYHA). oder IV Herzinsuffizienz f) Lungenembolie.
• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich: a) Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 150 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt. b) pulmonale Hypertonie c) unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft d) signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung unabhängig von Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Vorgeschichte e) Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie f) Arrhythmie in der Vorgeschichte, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erforderte g) Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc ) (z. B. wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes).
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
• Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten mit Überempfindlichkeit oder anderen allergischen Reaktionen auf eine Platin-Chemotherapie.
• Patienten mit Überempfindlichkeit oder anderen allergischen Reaktionen auf Taxane.