Sapanisertibe, carboplatina e paclitaxel no tratamento de pacientes com tumores sólidos malignos recorrentes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de malignidade de tumor sólido e são refratários às terapias padrão que recidivaram após a terapia padrão ou cujos cânceres não têm terapia padrão.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/ou outro status de desempenho =< 1.
• Pacientes do sexo feminino que: Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU são cirurgicamente estéreis, OU se têm potencial para engravidar, concordam em praticar 1 método eficaz de contracepção e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo , a partir do momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, United Surgical Partners International (USPI), resumo das características do produto (SmPC), etc,]) após a última dose do medicamento do estudo , OU concorda em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente (abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
• Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que: concordam em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo, OU concordam em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.) Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo.
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN).
• Transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [AST/SGOT] e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica [ALT/SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN se houver metástases hepáticas).
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas).
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7%.
• Glicemia de jejum = < 130 mg/dL.
• Triglicerídeos em jejum =< 300 mg/dL.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos: a) Metástases cerebrais que foram tratadas b) Nenhuma evidência de progressão da doença por >= 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo. c) Sem hemorragia após o tratamento d) Fora do tratamento com dexametasona por 4 semanas antes da administração da primeira dose de TAK-228 e) Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas.
• Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Os pacientes devem estar 4 semanas além do tratamento anterior de qualquer quimioterapia ou radioterapia e devem ter recuperado para =< grau 1 ou linha de base anterior para cada toxicidade. Exceção: Os pacientes podem ter recebido radioterapia paliativa de baixa dose nos membros 1 a 4 semanas antes dessa terapia, desde que a pelve, o esterno, as escápulas, as vértebras ou o crânio não tenham sido incluídos no campo da radioterapia. Os pacientes que receberam agentes biológicos não quimioterápicos precisarão esperar pelo menos 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for menor, a partir do último dia de tratamento de agentes biológicos não quimioterápicos.

Critério de exclusão:

• Exposição a carboplatina ou paclitaxel nos últimos 6 meses.
• Metástase do sistema nervoso central (SNC).
• Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que pudesse comprometer a participação do paciente no estudo.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• História conhecida de antígeno de superfície de hepatite B positivo ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
• Amamentando ou grávida.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tratamento prévio com inibidores duplos PI3K/mTOR, inibidores TORC1/2 ou inibidores TORC1.
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de TAK-228. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.
• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento: a) Evento isquêmico miocárdico, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial b) Evento isquêmico cerebrovascular, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial c ) Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular) d) Colocação de marca-passo para controle do ritmo e) New York Heart Association (NYHA) classe III ou Insuficiência cardíaca IV f) Embolia pulmonar.
• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo: a) Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 150 mm Hg, pressão arterial diastólica > 90 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do ciclo 1 dia 1 é permitido. b) Hipertensão pulmonar c) Asma descontrolada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% pela gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente d) Doença valvar significativa; regurgitação grave ou estenose por exame de imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula e) Bradicardia clinicamente significativa (sintomática) f) História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável g) Prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) ) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome do QT longo congênito ou torsades de pointes).
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
• Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
• Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes com hipersensibilidade ou outra reação alérgica à quimioterapia com platina.
• Pacientes com hipersensibilidade ou outra reação alérgica aos taxanos.