Sapanisertib, carboplatino e paclitaxel nel trattamento di pazienti con tumori solidi maligni ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di tumore maligno solido ed è refrattario alle terapie standard che hanno avuto una ricaduta dopo la terapia standard o i cui tumori non hanno una terapia standard.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e/o altro performance status =< 1.
• Pazienti di sesso femminile che: sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili, OPPURE se sono in età fertile, accettano di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo , dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più come richiesto dall'etichettatura locale [ad esempio, United Surgical Partners International (USPI), riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio , OPPURE accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi accettabili di contraccezione. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che: accettano di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettano di praticare la vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.) Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L.
• Emoglobina >= 9 g/dL senza trasfusioni entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [AST/SGOT] e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica [ALT/SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche).
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min sulla base della stima di Cockcroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine (12 o 24 ore).
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7%.
• Glicemia a digiuno =< 130 mg/dL.
• Trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: a) Metastasi cerebrali che sono state trattate b) Nessuna evidenza di progressione della malattia per>= 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. c) Nessuna emorragia dopo il trattamento d) Interruzione del trattamento con desametasone per 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di TAK-228 e) Nessun fabbisogno continuo di desametasone o farmaci antiepilettici.
• I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• I pazienti devono essere trascorsi 4 settimane oltre il precedente trattamento di qualsiasi chemioterapia o radioterapia e devono essersi ripresi a =< grado 1 o al basale precedente per ciascuna tossicità. Eccezione: i pazienti possono aver ricevuto radioterapia palliativa a basse dosi agli arti 1-4 settimane prima di questa terapia, a condizione che pelvi, sterno, scapole, vertebre o cranio non fossero inclusi nel campo della radioterapia. I pazienti che hanno ricevuto agenti biologici non chemioterapici dovranno attendere almeno 5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale sia più breve, dall'ultimo giorno di trattamento di agenti biologici non chemioterapici.

Criteri di esclusione:

• Esposizione a carboplatino o paclitaxel negli ultimi 6 mesi.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
• Anamnesi nota di positività all'antigene di superficie dell'epatite B o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
• Allattamento o gravidanza.
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Precedente trattamento con doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1.
• Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per una ragione sconosciuta che può alterare l'assorbimento di TAK-228. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.
• Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco: a) Evento miocardico ischemico, inclusa angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria b) Evento cerebrovascolare ischemico, incluso attacco ischemico transitorio e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria c ) Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare) d) Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo e) New York Heart Association (NYHA) classe III o insufficienza cardiaca IV f) Embolia polmonare.
• Malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa tra cui: a) Ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del ciclo 1 giorno 1. b) Ipertensione polmonare c) Asma non controllato o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria su aria ambiente d) Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o storia di sostituzione della valvola ) (ad esempio, ripetuta dimostrazione di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta).
• Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
• - Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti con ipersensibilità o altra reazione allergica alla chemioterapia a base di platino.
• Pazienti con ipersensibilità o altra reazione allergica ai taxani.