Sapanisertib, carboplatino y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos malignos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neoplasia maligna de tumor sólido y es refractario a las terapias estándar que han recaído después de la terapia estándar, o cuyos cánceres no tienen terapia estándar.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y/u otro estado funcional =< 1.
• Pacientes mujeres que: Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O son estériles quirúrgicamente, O si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo efectivo y 1 método efectivo adicional (barrera), al mismo tiempo , desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. ej., United Surgical Partners International (USPI), resumen de las características del producto (SmPC), etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio , O aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (la abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos aceptables de anticoncepción Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que: aceptan practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptan practicar una verdadera abstinencia, cuando ello se adecue al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos). Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dl sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
• Transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [AST/SGOT] y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN si hay metástasis hepáticas).
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas).
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7%.
• Glucosa sérica en ayunas =< 130 mg/dL.
• Triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: a) Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas b) Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante >= 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio. c) Sin hemorragia después del tratamiento d) Sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de TAK-228 e) Sin requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben estar 4 semanas más allá del tratamiento previo de cualquier quimioterapia o radioterapia, y deben haberse recuperado a =< grado 1 o al valor inicial previo para cada toxicidad. Excepción: los pacientes pueden haber recibido radioterapia paliativa de dosis baja en las extremidades de 1 a 4 semanas antes de esta terapia, siempre que la pelvis, el esternón, las escápulas, las vértebras o el cráneo no estuvieran incluidos en el campo de radioterapia. Los pacientes que hayan recibido agentes biológicos no quimioterapéuticos deberán esperar al menos 5 semividas o 4 semanas, lo que sea más corto, desde el último día de tratamiento con agentes biológicos no quimioterapéuticos.

Criterio de exclusión:

• Exposición a carboplatino o paclitaxel en los últimos 6 meses.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
• Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Antecedentes conocidos de antígeno de superficie de hepatitis B positivo, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
• Lactancia o embarazo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1.
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK-228. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
• Antecedentes de cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco: a) Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere tratamiento y procedimientos de revascularización arterial b) Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial c ) Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluyendo aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular) d) Colocación de marcapasos para control del ritmo e) Clase III de la New York Heart Association (NYHA) o Insuficiencia cardíaca IV f) Embolia pulmonar.
• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye: a) Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 150 mm Hg, presión arterial diastólica > 90 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del día 1 del ciclo 1. b) Hipertensión pulmonar c) Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90% por análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso en aire ambiente d) Enfermedad valvular significativa; regurgitación grave o estenosis mediante estudios de imagen independientes del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula e) Bradicardia médicamente significativa (sintomática) f) Antecedentes de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable g) Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc ) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o torsades de pointes).
• Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
• Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes con hipersensibilidad u otra reacción alérgica a la quimioterapia con platino.
• Pacientes con hipersensibilidad u otra reacción alérgica a los taxanos.