Durwalumab, Tremelimumab i radioterapia hipofrakcjonowana w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie nawracający/przerzutowy rak płaskonabłonkowy wywodzący się z poprzedniej pierwotnej lokalizacji głowy i szyi, zlokalizowany w obrębie głowy i szyi, śródpiersia płuca, węzłów chłonnych, przerzutów do tkanek miękkich lub kości, którzy nie są kandydatami do terapii ukierunkowanej na wyleczenie
• Rzeczywista masa ciała > 40 kg
• Wykazano progresję choroby w trakcie lub po odstawieniu ostatniej linii leczenia systemowego
• Otrzymali jakąkolwiek linię numeryczną wcześniejszej terapii systemowej (w tym terapii systemowej w warunkach intencji wyleczenia, w tym schematu zawierającego platynę)
• Otrzymano przeciwciało monoklonalne anty-PD1 lub anty-PDL1
• Docelowe zmiany chorobowe zostaną uznane przez lekarzy prowadzących za odpowiednie do radioterapii hipofrakcjonowanej (HIGRT lub SBRT) z zamiarem łagodzenia objawów lub zapobiegania objawom; ta zmiana musi być: a) 1-3 nienachodzącymi na siebie miejscami w okolicy głowy i szyi LUB b) zmianami przerzutowymi poza regionem głowy i szyi (H&N) w śródpiersiu, przerzutami do tkanek miękkich, węzłami chłonnymi lub kością (minimum 1 i maksymalnie 5 zmian zostanie napromieniowanych), pod warunkiem, że nie ma znacznego nakładania się zmian; pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1 oprócz zmian leczonych promieniowaniem; jeżeli miejsce(a) naświetlania były wcześniej napromieniane wysoką dawką RT (>50 Gy), między ostatnią dawką promieniowania a rozpoczęciem napromieniania powinien upłynąć > 6 miesięcy
• Mieć zdolność tolerowania wymaganych procedur związanych z radioterapią (np.: leżeć płasko i utrzymywać pozycję do leczenia) zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie i spełnienia wymagań dotyczących wizyty studyjnej
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. (oprócz zmian, które będą leczone hipofrakcjonowaną radioterapią)
• Dostarczyć tkankę z archiwalnej próbki tkanki lub nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 na mm^3) (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Liczba płytek >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 na mm^3) (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia); nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy =< 5 x GGN (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy > 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub 24-godzinna zbiórka moczu w celu oznaczenia klirensu kreatyniny (należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Dowód na stan pomenopauzalny LUB ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą; kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; zastosowanie mają następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączkę > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 1 metody wysoce skutecznej kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie, lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 180 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Pacjent jest >= 5 lat wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: a) jeśli innym nowotworem złośliwym jest rak podstawnokomórkowy lub rak szyjki macicy in situ lub b) jeśli inny pierwotny nowotwór złośliwy nie jest uważany za istotny klinicznie i nie wymaga aktywnej interwencji

Kryteria wyłączenia:

• Ma masę ciała =< 40 kg w momencie rejestracji
• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma docelową zmianę(y) do radioterapii, która ma > 5 cm (> 50 cm3) w największym wymiarze

• Ma docelową zmianę lub zmiany w regionie, który wcześniej otrzymał radioterapię wysoką dawką (RT) (> 50 Gy), wykazując którekolwiek z poniższych:

  • otoczka tętnicy szyjnej (> 180 stopni)
  • niezabezpieczona tętnica szyjna (tj. skóra znajduje się bezpośrednio nad tętnicą szyjną bez pośredniej tkanki miękkiej, zwłaszcza po uprzednim wypreparowaniu szyi bez unaczynionego wolnego płata) (a&b ze względu na ryzyko rozerwania tętnicy szyjnej)
  • naciek skóry przez guz (ze względu na ryzyko powstania przetoki)
  • zlokalizowane w krtani/dolnej części gardła (z powodu zagrożenia dróg oddechowych)
  • leczonych radioterapią dużymi dawkami (> 50 Gy) w ciągu 6 miesięcy lub krócej od włączenia do badania
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) >= 3. stopnia podczas wcześniejszego leczenia immunoterapeutycznego lub jakiekolwiek nierozwiązane irAE > 1. stopnia

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu; następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• Otrzymał wcześniej przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

• Otrzymał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• ma znane przerzuty do mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy; brak dowodów na nowe lub pojawiające się przerzuty do mózgu; stabilny i odstawiony od sterydów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania); po radioterapii i/lub operacji przerzutów do mózgu pacjenci muszą odczekać 4 tygodnie po interwencji i przed rozpoczęciem badanego leczenia z obrazowaniem w celu potwierdzenia stabilności
• ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą byłyby wyjątkiem od tej reguły; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii hormonalnej nie zostaną wykluczone z badania
• Ma dowody na obecną chorobę śródmiąższową płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub zapalenie płuc wymagające doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Wymaga terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego lub ma rozpoznaną czynną skazę krwotoczną
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 180 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• Był wcześniej leczony przeciwciałem przeciwko antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Ma objawy ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu Korekty Fridericii
• Ma historię pierwotnego niedoboru odporności lub allogenicznego przeszczepu narządu
• Ma historię nadwrażliwości na substancję pomocniczą durwalumabu lub tremelimumabu
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, drgawki