Durvalumab, Tremelimumab en gehypofractioneerde radiotherapie bij de behandeling van patiënten met recidiverend of gemetastaseerd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom dat voortvloeit uit een eerdere primaire lokalisatie in het hoofd-halsgebied en zich bevindt in het hoofd-halsgebied, longmediastinum, lymfeklieren, metastasen van zacht weefsel of bot, en die geen kandidaat zijn voor curatieve intentietherapie
• Een werkelijk lichaamsgewicht > 40kg
• Aantoonbare ziekteprogressie tijdens of na stopzetting van de meest recente lijn van systemische therapie
• Een aantal lijnen van eerdere systemische therapie hebben gekregen (inclusief systemische therapie in de setting van curatieve opzet, en inclusief een platina-bevattend regime)
• Een anti-PD1 of anti-PDL1 monoklonaal antilichaam hebben gekregen
• Een of meer doellaesies hebben die door de behandelende artsen geschikt worden geacht voor gehypofractioneerde bestralingstherapie (HIGRT of SBRT) met als doel palliatie of preventie van symptomen; deze laesie moet zijn: a) 1-3 niet-overlappende locaties in het hoofd-halsgebied OF b) metastatische laesies buiten het hoofd-halsgebied (H&N) in het longmediastinum, metastasen van zacht weefsel, lymfeklieren of bot (minimaal 1 en maximaal 5 laesies worden bestraald), mits er geen significante overlap is tussen de laesies; patiënten moeten een volgens RECIST 1.1 criteria meetbare ziekte hebben naast de laesie(s) die met bestraling zijn behandeld; als de bestralingsplaats(en) eerder zijn bestraald met een hoge dosis RT (> 50 Gy), moet er een tijdsinterval van > 6 maanden zijn tussen de laatste bestralingsdosis en het begin van de bestraling
• In staat zijn om de vereiste radiotherapie-gerelateerde procedures te verdragen (bijv.: plat liggen en houding vasthouden voor behandeling) zoals bepaald door de behandelend arts
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek en te voldoen aan de vereisten voor studiebezoeken
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. (naast de laesie(s) die zullen worden behandeld met gehypofractioneerde bestralingstherapie)
• Weefsel hebben geleverd van een archiefweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3) (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3) (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling); dit is niet van toepassing op proefpersonen met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet zijn =< 5 x ULN (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumcreatinineklaring (CL) > 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring (moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)

• Bewijs van postmenopauzale status OF negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten; vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak; de volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 1 methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie
• Patiënt is >= 5 jaar vrij van een andere primaire maligniteit, behalve: a) als de andere maligniteit basaalcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ is of b) als de andere primaire maligniteit niet als klinisch significant wordt beschouwd en geen actieve interventie vereist

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een lichaamsgewicht = < 40 kg op het moment van inschrijving
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een doellaesie(s) voor radiotherapie die > 5 cm (> 50 cc) in grootste afmeting is

• Heeft een doellaesie(s) in een regio die eerder hoge dosis bestralingstherapie (RT) (> 50 Gy) heeft ondergaan en een van de volgende symptomen vertoont:

  • omhulling van de halsslagader (> 180 graden)
  • onbeschermde halsslagader (d.w.z. de huid bevindt zich direct boven de halsslagader zonder tussenkomst van zacht weefsel, vooral na eerdere halsdissectie zonder een gevasculariseerde vrije flap) (a&b vanwege het risico op uitbarsting van de halsslagader)
  • huidinfiltratie door tumor (vanwege risico op fistel)
  • gelegen in de voorverkiezingen van het strottenhoofd/hypofarynx (vanwege luchtwegbedreiging)
  • behandeld met hoge dosis bestralingstherapie (> 50 Gy) binnen 6 maanden of minder na deelname aan het onderzoek
• Elke eerdere graad >= 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab; de volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie heeft gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt stabiel is (asymptomatisch; geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen; en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling); na radiotherapie en/of chirurgie van de hersenmetastasen moeten patiënten 4 weken wachten na de ingreep en alvorens te starten met studiebehandeling met beeldvorming om stabiliteit te bevestigen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn; proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten; proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft bewijs van huidige interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig zijn
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Vereist therapeutische antistolling of heeft actieve bloedingsdiathese gekend
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Eerder is behandeld met een anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bewijs van acute of chronische hepatitis B of hepatitis C
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Heeft een gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie
• Heeft een voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie of een allogene orgaantransplantatie
• Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of tremelimumab-hulpstof
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, epileptische aanvallen