Identyfikacja fenotypu producenta siarczanu p-krezylu za pomocą doustnego testu prowokacyjnego tyrozyny: interakcje między dietą, mikroflorą jelitową i genomem gospodarza

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) wykazują znaczny wzrost chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Ponadto rokowanie w przypadku CVD w CKD jest wyjątkowo złe. Zrozumienie patofizjologii CVD w CKD może pomóc w opracowaniu strategii leczenia zmniejszających zachorowalność i śmiertelność. Tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w populacji ogólnej, takie jak cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi i dyslipidemia, występują częściej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ale nie mogą całkowicie wyjaśnić zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Przekonujące dowody sugerują, że samo środowisko mocznicowe odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji CVD w CKD. Mikroflora jelitowa jest znacznie zmieniona w CKD. Fermentacja białek i aminokwasów przez określoną mikroflorę jelitową powoduje wytwarzanie różnych toksyn mocznicowych. Siarczan p-krezylu (PCS) jest jedną z najbardziej reprezentatywnych toksyn mocznicowych pochodzących z jelit, zaangażowanych w patogenezę CVD w CKD (JAHA 6:e005022, 2017). Jednak nie pozostała wyraźna wartość odcięcia PCS w osoczu na czczo dla niekorzystnych wyników klinicznych (Clin J Am Soc Nephrol 4:1551-8, 2009). Korzyści z dodania doustnie podawanego adsorbentu (AST-120) do standardowej terapii niewyselekcjonowanych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą chorobą nerek również nie potwierdzają dane z niedawnego badania z randomizacją (J Am Soc Nephrol 26:1732-46, 2015).

Wykazano, że toksyczność mocznicowa jest związana raczej z pikiem niż uśrednionym w czasie stężeniem mocznika (Perit Dial Int. 9:257-60, 1989). PCS jest wytwarzany głównie w wyniku metabolizmu tyrozyny zawartej w diecie przez bakterie jelitowe. Stężenie PCS może od czasu do czasu podlegać dużym wahaniom w odpowiedzi na posiłki. Poposiłkowy PCS w osoczu może teoretycznie odzwierciedlać patofizjologiczny poziom PCS. W związku z tym planujemy ustanowienie doustnego testu prowokacji tyrozyną (OTCT) w celu symulacji PCS w osoczu poposiłkowym wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w celu zidentyfikowania „producentów PCS”, którzy mogą być narażeni na wysokie ryzyko CVD i z większym prawdopodobieństwem zareagują na terapię adsorbentową. Badanie OTCT jest zintegrowane z wzorcami żywieniowymi, mikrobiomem jelitowym i biochemią surowicy w celu oceny zdolności syntezy PCS na podstawie interakcji gospodarz-dieta-mikrobiota.