Идентификация фенотипа продуцента п-крезилсульфата с помощью перорального теста на тирозин: взаимодействие между диетой, кишечной микробиотой и геномом хозяина

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) наблюдается значительное увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Более того, прогноз ССЗ при ХБП крайне неблагоприятный. Понимание патофизиологии ССЗ при ХБП может помочь в разработке стратегий лечения для снижения заболеваемости и смертности. Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний для населения в целом, такие как сахарный диабет, высокое кровяное давление и дислипидемия, чаще встречаются у пациентов с ХБП, но не могут полностью объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Убедительные данные свидетельствуют о том, что уремическая среда сама по себе играет критическую роль в развитии и прогрессировании ССЗ при ХБП. Микробиота кишечника заметно изменяется при ХБП. Ферментация белков и аминокислот некоторыми микробиотами кишечника приводит к образованию различных уремических токсинов. п-крезилсульфат (ПКС) является одним из наиболее типичных кишечных уремических токсинов, участвующих в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП (JAHA 6:e005022, 2017). Тем не менее, не осталось четкого порогового значения PCS плазмы натощак для неблагоприятных клинических исходов (Clin J Am Soc Nephrol 4:1551-8, 2009). Преимущество добавления перорально вводимого адсорбента (AST-120) к стандартной терапии у неотобранных пациентов с умеренной и тяжелой ХБП также не подтверждается данными недавнего рандомизированного контролируемого исследования (J Am Soc Nephrol 26:1732-46, 2015).

Было показано, что уремическая токсичность связана с пиковой, а не с усредненной по времени концентрацией мочевины (Perit Dial Int. 9:257-60, 1989). PCS в основном образуется в результате метаболизма пищевого тирозина кишечными бактериями. Концентрация PCS может время от времени сильно колебаться в зависимости от приема пищи. Постпрандиальный ПКС в плазме теоретически может отражать патофизиологический уровень ПКС. Таким образом, мы планируем разработать пероральный тирозиновый тест (OTCT) для имитации постпрандиального PCS в плазме у пациентов с ХБП для выявления «продуцентов PCS», которые, вероятно, подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний и с большей вероятностью реагируют на терапию адсорбентами. Исследование OTCT интегрировано с моделями питания, кишечным микробиомом и биохимией сыворотки для оценки способности синтеза PCS в результате взаимодействия хозяина, диеты и микробиоты.