Badanie niwolumabu i hydroksychlorochiny lub niwolumabu/ipilimumabu i hydroksychlorochiny w zaawansowanym czerniaku (LIMIT)

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne lub cytologiczne dowody na czerniaka, nieresekcyjne stadium III lub IV, dowolny genotyp i dowolny status immunohistochemiczny (IHC) programowanej śmierci ligandu 1 (PD-L1)
• Faza 1a: niwolumab + HCQ: jakiekolwiek wcześniejsze leczenie lub wcześniej nieleczony
• Faza 2: niwolumab + HCQ:
• - - Kohorta 2a: wymagana jest wcześniejsza immunoterapia w leczeniu adiuwantowym lub przerzutowym
• - - Kohorta 2b: wcześniej nie chorzy na anty-PD-1 Ab, ale mogli otrzymać wcześniej jakąkolwiek inną terapię
• Faza 1b niwolumab + ipilimumab + HCQ: lekooporny na anty-PD-1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby według kryteriów RECIST 1.1, które nie było wcześniej napromieniane.
• Świeża lub zarchiwizowana tkanka pierwotna lub przerzutowa dostępna do przedłożenia do analiz korelacyjnych
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet przed menopauzą. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych oraz brak klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Odpowiednia wyjściowa funkcja narządów

Kryteria wyłączenia:

• Znana współistniejąca poważna infekcja lub choroba medyczna, w tym zaburzenia psychiczne, które mogłyby zagrozić możliwości otrzymania leczenia zgodnego z protokołem z rozsądnym bezpieczeństwem.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni promieniowaniem całego mózgu, którzy byli stabilni przez 2 miesiące; pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni gamma knife lub operacją mogą brać udział po upływie 2 tygodni od zabiegu. Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty powodujące ucisk rdzenia kręgowego, które są objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez ponad lub równo 3 miesiące (udokumentowane za pomocą obrazowania) lub wymagające kortykosteroidów w dawce większej niż ekwiwalent 20 mg prednizonu na dobę.
• Musi przerwać aktywną immunoterapię, chemioterapię lub eksperymentalną terapię przeciwnowotworową co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i doustną terapię celowaną co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w protokole) muszą być mniejsze lub równe Stopniu 1 lub nieodwracalne (zapalenie przysadki mózgowej) zgodnie z Wspólnymi Kryteriami Terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych wersja 5 w momencie rozpoczęcia leczenie. Kwalifikują się pacjenci, u których nie występują objawy po hormonalnej substytucji niskodawkowej, dostarczanej w stabilnej dawce z powodu wcześniejszej toksyczności.
• Wcześniejsza lub równoczesna terapia przeciwnowotworowa. Aktywna immunoterapia, chemioterapia lub eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub doustna terapia celowana w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Faza 2 niwolumab + HCQ Kohorta B: Nie jest dozwolona wcześniejsza immunoterapia
• Pacjenci, o których wiadomo, że w momencie włączenia do badania doświadczają obiektywnej częściowej odpowiedzi na immunoterapię.
• Historia nowotworu złośliwego innego niż choroba badana w ciągu 3 lat od włączenia do badania Z WYJĄTKIEM: historia całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub historia łagodnych drugich nowotworów złośliwych kwalifikuje się.
• Rozpoznanie ciężkiej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia immunosupresyjnego. Kwalifikują się pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy przyjmujący steroidy w dawce zastępczej.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub przewlekłego zapalenia płuc niezwiązanego z wcześniejszą immunoterapią. Dopuszcza się wcześniejsze śródmiąższowe zapalenie płuc związane z immunoterapią, które zostało całkowicie wyleczone bez konieczności ciągłego postępowania klinicznego.
• Ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby pacjenci z porfirią lub łuszczycą nie kwalifikują się, chyba że choroba jest dobrze kontrolowana i znajdują się pod opieką specjalisty chorób, który zgodzi się monitorować pacjenta pod kątem zaostrzeń.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu.
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy cytochromu P450 (tj. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon lub okskarbazepina) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Bieżące stosowanie zabronionego leku zgodnie z opisem w części Potencjalne interakcje między lekami.
• Historia lub dowód zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego