Исследование ниволумаба и гидроксихлорохина или ниволумаба/ипилимумаба и гидроксихлорохина при распространенной меланоме (LIMIT)

Критерии включения:

• Гистологические или цитологические признаки меланомы, нерезектабельной стадии III или стадии IV, любого генотипа и любого иммуногистохимического (ИГХ) статуса лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1)
• Фаза 1a: ниволумаб + гидроксихлорохин: любое предшествующее лечение или лечение ранее не проводилось
• Фаза 2: ниволумаб + HCQ:
• - - Когорта 2а: требуется предшествующая иммунотерапия в адъювантной или метастатической обстановке
• - - Когорта 2b: анти-PD-1 Ab-наивные, но, возможно, ранее получали какую-либо другую терапию
• Фаза 1b ниволумаб + ипилимумаб + HCQ: анти-PD-1 рефрактерный
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• По крайней мере, один очаг заболевания, поддающийся измерению по критериям RECIST 1.1, который ранее не подвергался облучению.
• Свежая или архивированная первичная или метастатическая ткань доступна для отправки на корреляционный анализ
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней до начала приема препарата у женщин в пременопаузе. Отрицательный тест мочи на беременность в течение 24 часов после начала лечения.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства и отсутствие клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника
• Адекватная исходная функция органов

Критерий исключения:

• Известная серьезная сопутствующая инфекция или соматическое заболевание, включая психические расстройства, которые могут поставить под угрозу возможность получения лечения по протоколу с разумной безопасностью.
• Беременные или кормящие грудью.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие курс лучевой терапии всего головного мозга и стабильные в течение 2 месяцев, имеют право на участие; пациенты с метастазами в головной мозг, пролеченные с помощью гамма-ножа или хирургического вмешательства, допускаются к участию через 2 недели после процедуры. Субъекты исключаются, если у них есть лептоменингеальное заболевание или метастазы, вызывающие компрессию спинного мозга, которые являются симптоматическими или не лечатся или не являются стабильными в течение более или равного 3 месяцам (задокументировано визуализацией) или требуют кортикостероидов, превышающих 20 мг эквивалента преднизолона в день.
• Необходимо прекратить активную иммунотерапию, химиотерапию или исследуемую противораковую терапию по крайней мере за 4 недели до включения в исследование и пероральную таргетную терапию по крайней мере за 2 недели до включения в исследование.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с протоколом) должны быть меньше или равны степени 1 или быть необратимыми (гипофизит) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 5 на момент начала лечения. уход. Пациенты с бессимптомным течением поддерживающей заместительной гормональной терапии в низких дозах, получающие стабильную дозу по поводу предшествующей токсичности, имеют право на участие.
• Предшествующая или сопутствующая терапия рака. Активная иммунотерапия, химиотерапия или экспериментальная противораковая терапия в течение 4 недель до включения в исследование или пероральная таргетная терапия в течение 2 недель до включения в исследование
• Фаза 2 ниволумаб + HCQ Когорта B: Предварительная иммунотерапия не разрешена
• Пациенты, о которых известно, что они испытывают объективный частичный ответ на иммунотерапию на момент включения в исследование.
• История злокачественных новообразований, отличных от изучаемого заболевания, в течение 3 лет после включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ: история полностью резецированного немеланомного рака кожи или история вялотекущих вторых злокачественных новообразований.
• Диагностика тяжелого аутоиммунного заболевания, требующего иммунодепрессивных препаратов. Пациенты с надпочечниковой недостаточностью, получающие заместительную дозу стероидов, имеют право на участие.
• История интерстициального заболевания легких или хронического пневмонита, не связанного с предшествующей иммунотерапией. Перенесенный ранее интерстициальный пневмонит, связанный с иммунотерапией, который был полностью вылечен без необходимости постоянного клинического лечения, допускается.
• Из-за риска обострения заболевания пациенты с порфирией или псориазом не допускаются к участию в программе, за исключением случаев, когда заболевание хорошо контролируется и они находятся под наблюдением специалиста по заболеванию, который соглашается наблюдать за пациентом на предмет обострений.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия на препараты, химически родственные исследуемому препарату, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду.
• Пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие фермент цитохрома Р450 (т. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон или окскарбазепин) в течение 4 недель от начала исследуемого лечения
• Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в разделе «Возможность лекарственного взаимодействия».
• История или доказательства повышенного сердечно-сосудистого риска