Studie nivolumabu a hydroxychlorochinu nebo nivolumabu/ipilimumabu a hydroxychlorochinu u pokročilého melanomu (LIMIT)

Kritéria pro zařazení:

• Histologický nebo cytologický důkaz melanomu, neresekovatelného stadia III nebo stadia IV, jakéhokoli genotypu a jakéhokoli imunohistochemického (IHC) stavu ligandu programované smrti (PD-L1)
• Fáze 1a: nivolumab + HCQ: jakákoli předchozí léčba nebo dosud neléčená
• Fáze 2: nivolumab + HCQ:
• - - Kohorta 2a: je nutná předchozí imunoterapie v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastáz
• - - Kohorta 2b: anti-PD-1 Ab-naivní, ale mohla dostávat jakoukoli předchozí jinou léčbu
• Fáze 1b nivolumab + ipilimumab + HCQ: anti-PD-1 refrakterní
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, které nebylo dříve ozářeno.
• Čerstvá nebo archivovaná primární nebo metastatická tkáň dostupná pro předložení pro korelační analýzy
• Negativní těhotenský test v séru během 28 dnů před zahájením podávání u premenopauzálních žen. Negativní těhotenský test z moči do 24 hodin od zahájení léčby.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky a žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Přiměřená základní funkce orgánů

Kritéria vyloučení:

• Známá závažná souběžná infekce nebo zdravotní onemocnění, včetně psychiatrických poruch, které by ohrozily schopnost přijímat protokolární léčbu s přiměřenou bezpečností.
• Těhotné nebo kojící.
• Vhodné jsou pacienti s mozkovými metastázami léčenými ozářením celého mozku, kteří jsou stabilní po dobu 2 měsíců; pacientům s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni gama nožem nebo chirurgickým zákrokem, je účast povolena po uplynutí 2 týdnů od jejich výkonu. Subjekty jsou vyloučeny, pokud mají leptomeningeální onemocnění nebo metastázy způsobující kompresi míchy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu delší nebo rovnající se 3 měsícům (doloženo zobrazením) nebo vyžadují kortikosteroidy vyšší než 20 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Musí přerušit aktivní imunoterapii, chemoterapii nebo výzkumnou protinádorovou terapii alespoň 4 týdny před vstupem do studie a perorální cílenou terapii alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v protokolu o způsobilosti) musí být nižší nebo rovna 1. stupni nebo ireverzibilní (hypofyzitida) podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 5 v době zahájení léčba. Pacienti, kteří jsou asymptomatičtí při nízké dávce udržovací hormonální substituce dodávané ve stabilní dávce pro předchozí toxicitu, jsou způsobilí.
• Předcházející nebo souběžná léčba rakoviny. Aktivní imunoterapie, chemoterapie nebo výzkumná protinádorová terapie během 4 týdnů před vstupem do studie nebo perorální cílená léčba během 2 týdnů před vstupem do studie
• 2. fáze nivolumab + HCQ kohorta B: Není povolena žádná předchozí imunoterapie
• Pacienti, o kterých je známo, že v době zařazení do studie zažívají objektivní částečnou odpověď na imunoterapii.
• Anamnéza jiné malignity než studovaného onemocnění během 3 let od zařazení do studie KROMĚ: anamnézy kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu nebo anamnézy indolentních druhých malignit jsou způsobilé.
• Diagnóza závažného autoimunitního onemocnění vyžadujícího imunosupresivní léky. Pacienti s adrenální insuficiencí na substituční dávce steroidů jsou způsobilí.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo chronická pneumonitida v anamnéze nesouvisející s předchozí imunoterapií. Předchozí intersticiální pneumonitida související s imunoterapií, která byla kompletně léčena bez nutnosti průběžné klinické léčby, je povolena.
• Kvůli riziku exacerbace onemocnění nejsou pacienti s porfyrií nebo psoriázou vhodní, pokud není onemocnění dobře kontrolováno a nejsou v péči specialisty na poruchu, který souhlasí s tím, že bude pacienta sledovat kvůli exacerbacím.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovanému léčivu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu.
• Pacienti užívající antikonvulziva indukující enzym cytochrom P450 (tj. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon nebo oxkarbazepin) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části Potenciál lékové interakce.
• Anamnéza nebo důkaz zvýšeného kardiovaskulárního rizika