Un estudio de nivolumab e hidroxicloroquina o nivolumab/ipilimumab e hidroxicloroquina en melanoma avanzado (LIMIT)

Criterios de inclusión:

• Evidencia histológica o citológica de melanoma, estadio III o estadio IV no resecable, cualquier genotipo y cualquier estado inmunohistoquímico (IHC) del ligando 1 de muerte programada (PD-L1)
• Fase 1a: nivolumab + HCQ: cualquier tratamiento previo o tratamiento naïve
• Fase 2: nivolumab + HCQ:
• - - Cohorte 2a: se requiere inmunoterapia previa en el marco adyuvante o metastásico
• - - Cohorte 2b: anti-PD-1 Ab-naïve, pero puede haber recibido cualquier otra terapia previa
• Fase 1b nivolumab + ipilimumab + HCQ: anti-PD-1 refractario
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Al menos un sitio medible de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 que no haya sido irradiado previamente.
• Tejido primario o metastásico fresco o archivado disponible para su envío para análisis correlativos
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres premenopáusicas. Prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas de iniciado el tratamiento.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Función básica adecuada del órgano

Criterio de exclusión:

• Infección grave concurrente conocida o enfermedad médica, incluidos los trastornos psiquiátricos, que pondrían en peligro la capacidad de recibir el tratamiento del protocolo con una seguridad razonable.
• Embarazada o en periodo de lactancia.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratados con radiación en todo el cerebro que han permanecido estables durante 2 meses son elegibles; los pacientes con metástasis cerebrales tratados con bisturí gamma o cirugía pueden participar después de que hayan transcurrido 2 semanas desde su procedimiento. Los sujetos se excluyen si tienen enfermedad leptomeníngea o metástasis que causan compresión de la médula espinal que son sintomáticas o no se tratan o no son estables por más de 3 meses o igual (documentado por imágenes) o requieren corticosteroides más de 20 mg de prednisona equivalente diariamente.
• Debe haber interrumpido la inmunoterapia activa, la quimioterapia o la terapia contra el cáncer en investigación al menos 4 semanas antes de ingresar al estudio y la terapia oral dirigida al menos 2 semanas antes de ingresar al estudio.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio enumerados en la elegibilidad del protocolo) deben ser menores o iguales al Grado 1 o irreversibles (hipofisitis) de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5 al momento de comenzar tratamiento. Son elegibles los pacientes asintomáticos que reciben reemplazo hormonal de mantenimiento en dosis bajas administrados en una dosis estable por toxicidades previas.
• Tratamiento oncológico previo o concurrente. Inmunoterapia activa, quimioterapia o terapia contra el cáncer en investigación dentro de las 4 semanas previas a ingresar al estudio o terapia oral dirigida dentro de las 2 semanas previas a ingresar al estudio
• Fase 2 nivolumab + HCQ Cohorte B: No se permite inmunoterapia previa
• Pacientes que se sabe que experimentan una respuesta parcial objetiva a la inmunoterapia en el momento de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, EXCEPTO: antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o antecedentes de segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles.
• Diagnóstico de enfermedad autoinmune grave que requiere medicamentos inmunosupresores. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal en dosis de reemplazo de esteroides son elegibles.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis crónica no relacionada con inmunoterapia previa. Se permite neumonitis intersticial previa relacionada con inmunoterapia que haya sido tratada completamente sin necesidad de manejo clínico continuo.
• Debido al riesgo de exacerbación de la enfermedad, los pacientes con porfiria o psoriasis no son elegibles a menos que la enfermedad esté bien controlada y estén bajo el cuidado de un especialista en el trastorno que esté de acuerdo en monitorear al paciente en busca de exacerbaciones.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido.
• Pacientes que reciben fármacos anticonvulsivos inductores de la enzima citocromo P450 (es decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona u oxcarbazepina) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en la sección Potencial de interacción fármaco-fármaco.
• Antecedentes o evidencia de aumento del riesgo cardiovascular