Une étude sur le nivolumab et l'hydroxychloroquine ou le nivolumab/ipilimumab et l'hydroxychloroquine dans le mélanome avancé (LIMIT)

Critère d'intégration:

• Preuve histologique ou cytologique de mélanome, de stade III ou de stade IV non résécable, de tout génotype et de tout statut immunohistochimique (IHC) du ligand de mort programmé 1 (PD-L1)
• Phase 1a : nivolumab + HCQ : tout traitement antérieur ou naïf de traitement
• Phase 2 : nivolumab + HCQ :
• - - Cohorte 2a : une immunothérapie préalable en situation adjuvante ou métastatique est requise
• - - Cohorte 2b : anti-PD-1 Ab-naïf, mais peut avoir reçu tout autre traitement antérieur
• Phase 1b nivolumab + ipilimumab + HCQ : réfractaire anti-PD-1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Au moins un site mesurable de la maladie selon les critères RECIST 1.1 qui n'a pas été irradié auparavant.
• Tissu primaire ou métastatique frais ou archivé disponible pour soumission pour analyses corrélatives
• Test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures suivant le début du traitement.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption, comme un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Fonction organique de base adéquate

Critère d'exclusion:

• Infection concomitante grave connue ou maladie médicale, y compris des troubles psychiatriques, qui compromettrait la capacité de recevoir le traitement du protocole avec une sécurité raisonnable.
• Enceinte ou allaitante.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traités par radiothérapie du cerveau entier qui sont stables depuis 2 mois sont éligibles ; les patients atteints de métastases cérébrales traités par couteau gamma ou par chirurgie sont autorisés à participer après que 2 semaines se soient écoulées depuis leur procédure. Les sujets sont exclus s'ils ont une maladie leptoméningée ou des métastases provoquant une compression de la moelle épinière qui sont symptomatiques ou non traitées ou instables pendant une durée supérieure ou égale à 3 mois (documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes supérieurs à 20 mg d'équivalent prednisone par jour.
• Doit avoir interrompu l'immunothérapie active, la chimiothérapie ou la thérapie anticancéreuse expérimentale au moins 4 semaines avant d'entrer dans l'étude et la thérapie ciblée orale au moins 2 semaines avant d'entrer dans l'étude.
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans l'éligibilité du protocole) doivent être inférieures ou égales au grade 1 ou irréversibles (hypophysite) selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5 au moment de commencer traitement. Les patients asymptomatiques sous traitement hormonal substitutif d'entretien à faible dose délivré à une dose stable pour des toxicités antérieures sont éligibles.
• Traitement anticancéreux antérieur ou concomitant. Immunothérapie active, chimiothérapie ou thérapie anticancéreuse expérimentale dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou thérapie ciblée par voie orale dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Phase 2 nivolumab + HCQ Cohorte B : aucune immunothérapie antérieure n'est autorisée
• Patients connus pour présenter une réponse partielle objective à l'immunothérapie au moment de l'inscription à l'étude.
• Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude SAUF : des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou des antécédents de deuxième tumeurs malignes indolentes sont éligibles.
• Diagnostic de maladie auto-immune sévère nécessitant des médicaments immunosuppresseurs. Les patients présentant une insuffisance surrénalienne sous stéroïdes à dose de remplacement sont éligibles.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie chronique non liée à une immunothérapie antérieure. Une pneumopathie interstitielle antérieure liée à l'immunothérapie qui a été complètement traitée sans nécessiter de prise en charge clinique continue est autorisée.
• En raison du risque d'exacerbation de la maladie, les patients atteints de porphyrie ou de psoriasis ne sont pas éligibles à moins que la maladie ne soit bien contrôlée et qu'ils soient sous les soins d'un spécialiste de la maladie qui accepte de surveiller le patient pour les exacerbations.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou aux excipients ou au diméthylsulfoxyde.
• Patients recevant des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone ou oxcarbazépine) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit dans la section sur le potentiel d'interaction médicament-médicament.
• Antécédents ou preuves d'un risque cardiovasculaire accru