Eine Studie zu Nivolumab und Hydroxychloroquin oder Nivolumab/Ipilimumab und Hydroxychloroquin bei fortgeschrittenem Melanom (LIMIT)

Einschlusskriterien:

• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Melanoms, inoperables Stadium III oder Stadium IV, jeder Genotyp und jeder immunhistochemische (IHC) Status des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1).
• Phase 1a: Nivolumab + HCQ: keine vorherige Behandlung oder behandlungsnaiv
• Phase 2: Nivolumab + HCQ:
• - - Kohorte 2a: vorherige Immuntherapie im adjuvanten oder metastasierten Setting ist erforderlich
• - - Kohorte 2b: Anti-PD-1-Ak-naiv, hat aber möglicherweise zuvor eine andere Therapie erhalten
• Phase 1b Nivolumab + Ipilimumab + HCQ: Anti-PD-1-refraktär
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle nach RECIST 1.1-Kriterien, die zuvor nicht bestrahlt wurde.
• Frisches oder archiviertes Primär- oder Metastasengewebe, das für korrelative Analysen eingereicht werden kann
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn bei prämenopausalen Frauen. Negativer Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung.
• In der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, und keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Angemessene grundlegende Organfunktion

Ausschlusskriterien:

• Bekannte schwerwiegende gleichzeitige Infektion oder medizinische Erkrankung, einschließlich psychiatrischer Störungen, die die Fähigkeit gefährden würde, die Protokollbehandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten.
• Schwanger oder stillend.
• Patienten mit Hirnmetastasen, die mit Ganzhirnbestrahlung behandelt wurden und seit 2 Monaten stabil sind, sind förderfähig; Patienten mit Hirnmetastasen, die mit einem Gammamesser oder einer Operation behandelt wurden, dürfen nach Ablauf von 2 Wochen seit ihrem Eingriff teilnehmen. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine leptomeningeale Erkrankung oder Metastasen haben, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für mehr als oder gleich 3 Monate (dokumentiert durch Bildgebung) nicht stabil sind oder Kortikosteroide von mehr als 20 mg Prednison-Äquivalent täglich benötigen.
• Muss die aktive Immuntherapie, Chemotherapie oder Prüftherapie gegen Krebs mindestens 4 Wochen vor Eintritt in die Studie und orale zielgerichtete Therapie mindestens 2 Wochen vor Eintritt in die Studie abgebrochen haben.
• Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die im Eignungsprotokoll aufgeführt sind) müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 zum Zeitpunkt des Beginns kleiner oder gleich Grad 1 oder irreversibel (Hypophysitis) sein Behandlung. Patienten, die asymptomatisch unter niedrig dosiertem Erhaltungshormonersatz sind, der in einer stabilen Dosis für frühere Toxizitäten verabreicht wird, sind geeignet.
• Vorherige oder gleichzeitige Krebstherapie. Aktive Immuntherapie, Chemotherapie oder Prüftherapie gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie oder orale zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Phase 2 Nivolumab + HCQ Kohorte B: Es ist keine vorherige Immuntherapie erlaubt
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ein objektives partielles Ansprechen auf die Immuntherapie zeigen.
• Anamnese einer Malignität, die keine in der Studie befindliche Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss ist, AUSSER: Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Vorgeschichte von indolenten Zweitmalignomen sind förderfähig.
• Diagnose einer schweren Autoimmunerkrankung, die immunsuppressive Medikamente erfordert. Patienten mit Nebenniereninsuffizienz unter Ersatzdosis-Steroiden sind geeignet.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder chronischen Pneumonitis ohne Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie. Eine frühere interstitielle Pneumonitis im Zusammenhang mit einer Immuntherapie, die vollständig behandelt wurde, ohne dass eine laufende klinische Behandlung erforderlich war, ist zulässig.
• Aufgrund des Risikos einer Exazerbation der Krankheit kommen Patienten mit Porphyrie oder Psoriasis nicht in Frage, es sei denn, die Krankheit ist gut kontrolliert und sie werden von einem Spezialisten für die Erkrankung betreut, der sich bereit erklärt, den Patienten auf Exazerbationen zu überwachen.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienarzneimittel oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid verwandt sind.
• Patienten, die das Cytochrom-P450-Enzym induzierende Antikonvulsiva (d. h. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Oxcarbazepin) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments, wie im Abschnitt „Mögliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln“ beschrieben.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko