Neoadiuwantowa terapia hormonalna +/- inhibitor PI3K inawolizib we wczesnym raku piersi z mutacją HER2+, HR+, PIK3CA (GeparPiPPa)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Nieleczony, jednostronny rak pierwotny piersi, potwierdzony histologicznie biopsją gruboigłową. Sama aspiracja cienkoigłowa nie wystarczy. Biopsja nacinająca jest niedozwolona.
3. Zmiana guza w piersi o wyczuwalnym palpacyjnie rozmiarze ≥ 2 cm lub rozmiarze ultrasonograficznym ≥ 1 cm w maksymalnej średnicy. Zmiana musi być mierzalna w dwóch wymiarach, najlepiej za pomocą ultrasonografii.

4. Pacjenci muszą być w następujących stadiach choroby:

   • cT1c - cT3 U pacjentek z wieloogniskowym lub wieloogniskowym rakiem piersi należy zmierzyć największą zmianę (zmianę docelową).

5. Choroba HR+/HER2+ z centralnie potwierdzonym statusem ER, statusem PR, statusem HER2, mutacją PIK3CA (guz), wartością Ki-67 i TIL w biopsji gruboigłowej (zmiana docelowa). ER/PgR dodatni i HER2-dodatni definiuje się zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP. Status mutacji PIK3CA zostanie określony przez NGS. Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie tkanka piersi z biopsji gruboigłowej musi zatem zostać przesłana do centralnego laboratorium patologicznego GBG przed randomizacją.
6. Wiek >=18 lat, kobiety i mężczyźni.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.
8. Prawidłowa czynność serca musi zostać potwierdzona za pomocą EKG i USG serca (LVEF lub frakcja skracająca) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Wyniki dla LVEF muszą być powyżej 55%.

9. Wymagania laboratoryjne:

   Hematologia

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5/ nl
   • płytki krwi >= 100/ nl i
   • Hemoglobina >= 10 g/dl (>= 6,2 mmol/l) Czynność wątroby
   • Bilirubina całkowita < ULN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN
   • AspAT i AlAT ≤ 1,5x GGN i
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5x GGN

   Metabolizm glukozy:

   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) < 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
   • Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 5,7%

10. Ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w ciągu 14 dni przed randomizacją dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie przeszła histerektomii lub nie jest po menopauzie.

    Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Wiek >= 60 lat.
    • Wiek <60 lat i >= 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza.
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników).
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce PH-FDC sc. . Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują: obustronne podwiązanie jajowodów; sterylizacja partnera; urządzenia wewnątrzmaciczne. Dla mężczyzn: mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę z produktem plemnikobójczym w okresie leczenia i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce terapii PH-FDC, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni i kobiety muszą powstrzymać się od oddawania nasienia/jajeczek w tym samym okresie.

12. Kompletna obróbka stopnia zaawansowania w ciągu przed randomizacją z:

    • Obustronna mammografia i/lub MRI piersi w połączeniu z USG piersi
    • Inscenizacja zgodnie z wytycznymi krajowymi
    • W zależności od wskazań klinicznych można wykonać inne badania.
13. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem piersi HER2-ujemnym i (lub) rakiem piersi HER2-dodatnim i HR-ujemnym
2. Konieczność natychmiastowej chemioterapii neoadiuwantowej, np. zapalny rak piersi
3. Pacjenci z ostatecznymi klinicznymi lub radiologicznymi dowodami raka w stadium IV.
4. Biopsja wycinająca lub lumpektomia i/lub rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych i/lub biopsja węzła wartowniczego wykonana przed włączeniem do badania (uzasadniona jest biopsja zajętego klinicznie LN).
5. Wcześniejsza chemioterapia lub hormonoterapia lub radioterapia przed włączeniem do badania.

6. Pacjentki z rakiem piersi w wywiadzie nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami:

   • Pacjent nie choruje od ponad 5 lat i jest w grupie niskiego ryzyka nawrotu choroby (według uznania badacza).

7. Pacjenci z historią jakiegokolwiek leczonego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się w przypadku wysokiego ryzyka nawrotu (według uznania badacza) i/lub trwającego leczenia onkologicznego. Dotyczy to również pacjentów, u których istnieje duże ryzyko, że leczenie onkologiczne jest wskazane podczas terapii badanej.
8. BMI>30
9. Znana reakcja nadwrażliwości na jeden ze związków lub substancji i/lub białka mysie i/lub rekombinowaną hialuronidazę ludzką stosowaną w tym protokole.
10. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy typu I lub niekontrolowanej cukrzycy typu II na podstawie FPG i HbA1c.
11. Pacjenci z obniżoną odpornością w wyniku zakażenia wirusem HIV lub otrzymujący leczenie immunosupresyjne.
12. Znana czynna choroba wątroby, na przykład stwardniające zapalenie dróg żółciowych, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub autoimmunologiczne zaburzenia wątroby.
13. Pacjenci z nieswoistymi zapaleniami jelit, takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz czynnym zapaleniem jelit (np. zapaleniem uchyłków).
14. Pacjenci z jakąkolwiek współistniejącą chorobą oczu lub wewnątrzgałkową, taką jak zaćma lub retinopatia cukrzycowa, która wymagałaby interwencji medycznej lub chirurgicznej w okresie badania w celu zapobiegania lub leczenia utraty wzroku. Ponadto pacjenci z czynnym zapaleniem błony naczyniowej oka lub ciała szklistego, zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie lub aktywnym procesem zakaźnym w oku.
15. Pacjenci z obecnie udokumentowanym zapaleniem płuc/śródmiąższową chorobą płuc.
16. Rozpoznana lub podejrzewana zastoinowa niewydolność serca (>I NYHA) i (lub) choroba niedokrwienna serca, dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego, przebyty zawał mięśnia sercowego, cechy zawału przezściennego w zapisie EKG, niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. BP >160/90 mm Hg w trakcie leczenia trzema lekami hipotensyjnymi), zaburzenia rytmu wymagające stałego leczenia, istotna klinicznie wada zastawkowa serca.
17. Uszkodzona skóra w miejscu planowanego wstrzyknięcia podskórnego (SC) (udo).
18. Pacjenci, którzy mogli mieć niedawno przebyty epizod choroby zakrzepowo-zatorowej i nadal próbują zoptymalizować dawkę leku przeciwkrzepliwego i/lub nie znormalizowali wartości INR.

19. Jednoczesne leczenie z:

    • Przewlekłe kortykosteroidy, o ile nie zostały rozpoczęte > 6 miesięcy przed włączeniem do badania i w małej dawce (10 mg lub mniej metyloprednizolonu lub odpowiednika).
    • Hormony płciowe. Wcześniejsze leczenie należy przerwać przed rozpoczęciem badania. (GnRH a jest dozwolone)
    • Inne leki eksperymentalne lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa.
20. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem, który nie został wprowadzony do obrotu w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
21. Pacjentki: ciąża lub laktacja w momencie randomizacji.
22. Historia znaczących zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym zaburzeń psychotycznych, demencji lub drgawek, które uniemożliwiałyby zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody.
23. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.