Terapia endocrina neoadiuvante +/- l'inibitore PI3K Inavolisib nel carcinoma mammario in fase iniziale con mutazione HER2+, HR+, PIK3CA (GeparPiPPa)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato scritto per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Carcinoma mammario primitivo monolaterale non trattato, confermato istologicamente mediante biopsia centrale. La sola aspirazione con ago sottile non è sufficiente. La biopsia incisionale non è consentita.
3. Lesione tumorale nel seno con una dimensione palpabile di ≥ 2 cm o una dimensione ecografica di ≥ 1 cm di diametro massimo. La lesione deve essere misurabile in due dimensioni, preferibilmente mediante ecografia.

4. I pazienti devono trovarsi nelle seguenti fasi della malattia:

   • cT1c - cT3 Nelle pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico deve essere misurata la lesione più grande (lesione bersaglio).

5. Malattia HR+/HER2+ con stato ER, stato PR, stato HER2 confermati a livello centrale, mutazione PIK3CA (tumore), valore Ki-67 e TIL alla biopsia centrale (lesione bersaglio). ER/PgR positivo e HER2 positivo è definito secondo le attuali linee guida ASCO/CAP. Lo stato mutazionale di PIK3CA sarà determinato mediante NGS. Il tessuto mammario fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dalla biopsia centrale deve quindi essere inviato al laboratorio di patologia centrale GBG prima della randomizzazione.
6. Età >=18 anni, femmine e maschi.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
8. La normale funzione cardiaca deve essere confermata da ECG ed ecografia cardiaca (LVEF o frazione di accorciamento) entro 3 mesi prima della randomizzazione. I risultati per LVEF devono essere superiori al 55%.

9. Requisiti di laboratorio:

   Ematologia

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5/ nL
   • Piastrine >= 100/ nL e
   • Emoglobina >= 10 g/dL (>= 6.2 mmol/L) Funzionalità epatica
   • Bilirubina totale < ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN
   • AST e ALT ≤ 1,5x ULN e
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5x ULN

   Metabolismo del glucosio:

   • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) < 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
   • Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 5,7%

10. Test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 14 giorni prima della randomizzazione per tutte le donne in età fertile. Una donna è considerata potenzialmente fertile se non è isterectomizzata o non è in postmenopausa.

    La postmenopausa è definita come:

    • Età >= 60 anni.
    • Età <60 anni e >= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa.
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale).
11. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di PH-FDC SC . Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono: legatura delle tube bilaterale; sterilizzazione del partner maschile; dispositivi intrauterini. Per gli uomini: gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo con un prodotto spermicida durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di terapia PH-FDC per evitare di esporre l'embrione. Uomini e donne devono astenersi dal donare sperma/ovuli durante questo stesso periodo.

12. Completare il work-up della stadiazione prima della randomizzazione con:

    • Mammografia bilaterale e/o risonanza magnetica mammaria in combinazione con ecografia mammaria
    • Messa in scena secondo le linee guida del paese
    • Altri test possono essere eseguiti come clinicamente indicato.
13. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo e/o carcinoma mammario HER2-positivo, HR-negativo
2. Necessità di chemioterapia neoadiuvante immediata, ad es. carcinoma mammario infiammatorio
3. Pazienti con evidenza clinica o radiologica definitiva di cancro in stadio IV.
4. Biopsia escissionale o lumpectomia e/o dissezione del linfonodo ascellare e/o biopsia del linfonodo sentinella eseguita prima dell'ingresso nello studio (la biopsia del LN clinicamente coinvolto è giustificata).
5. - Precedente chemioterapia o terapia endocrina o radioterapia prima dell'ingresso nello studio.

6. I pazienti con una storia di cancro al seno non sono ammissibili con le seguenti eccezioni:

   • Il paziente è libero da malattia da più di 5 anni ed è a basso rischio di recidiva (a discrezione dello sperimentatore).

7. I pazienti con una storia di qualsiasi neoplasia trattata non sono ammissibili in caso di alto rischio di recidiva (a discrezione dello sperimentatore) e/o trattamento oncologico in corso. Ciò vale anche per i pazienti ad alto rischio per i quali è indicato il trattamento oncologico durante la terapia in studio.
8. IMC>30
9. Reazione di ipersensibilità nota a uno dei composti o sostanze e/o proteine ​​murine e/o ialuronidasi umana ricombinante utilizzata in questo protocollo.
10. Pazienti con diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato sulla base di FPG e HbA1c.
11. Pazienti immunocompromessi a causa dell'HIV o sottoposti a terapie immunosoppressive.
12. Malattia epatica attiva nota, ad esempio colangite sclerosante, infezione virale attiva da epatite B o C o malattie epatiche autoimmuni.
13. Pazienti con malattia infiammatoria intestinale, come morbo di Crohn o colite ulcerosa e infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite).
14. Pazienti con qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante, come cataratta o retinopatia diabetica, che richiederebbe un intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio per prevenire o curare la perdita della vista. Inoltre, pazienti con uveite attiva o vitrite, anamnesi di uveite o processo infettivo attivo nell'occhio.
15. Pazienti con polmonite/malattia polmonare interstiziale attualmente documentata.
16. Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (>NYHA I) e/o malattia coronarica, angina pectoris che richiede farmaci antianginosi, storia precedente di infarto del miocardio, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa incontrollata o scarsamente controllata (es. BP >160/90 mm Hg in trattamento con tre farmaci antiipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono un trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
17. Pelle danneggiata nel sito pianificato di iniezioni sottocutanee (SC) (coscia).
18. Pazienti che potrebbero aver avuto un recente episodio di tromboembolia e stanno ancora cercando di ottimizzare la dose anticoagulante e/o non hanno normalizzato il loro INR.

19. Trattamento concomitante con:

    • Corticosteroidi cronici a meno che non siano iniziati > 6 mesi prima dell'ingresso nello studio e a basso dosaggio (10 mg o meno metilprednisolone o equivalente).
    • Ormoni sessuali. Il trattamento precedente deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio. (GnRH a è consentito)
    • Altri farmaci sperimentali o qualsiasi altra terapia antitumorale.
20. - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale non commercializzato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
21. Pazienti di sesso femminile: gravidanza o allattamento al momento della randomizzazione.
22. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusi disturbi psicotici, demenza o convulsioni che impedirebbero la comprensione e la fornitura del consenso informato.
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.