Neoadjuvantní endokrinní terapie +/- PI3K inhibitor Inavolisib u HER2+, HR+, PIK3CA mutantního časného karcinomu prsu (GeparPiPPa)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Neléčený, jednostranný primární karcinom prsu, histologicky potvrzený core biopsií. Samotná aspirace tenkou jehlou nestačí. Incizní biopsie není povolena.
3. Nádorová léze v prsu s hmatatelnou velikostí ≥ 2 cm nebo sonografickou velikostí ≥ 1 cm v maximálním průměru. Léze musí být měřitelná ve dvou rozměrech, nejlépe sonograficky.

4. Pacienti musí být v následujících stádiích onemocnění:

   • cT1c - cT3 U pacientek s multifokálním nebo multicentrickým karcinomem prsu by měla být měřena největší léze (cílová léze).

5. Onemocnění HR+/HER2+ s centrálně potvrzeným stavem ER, stavem PR, stavem HER2, mutací PIK3CA (nádor), hodnotou Ki-67 a TIL na biopsii jádra (cílová léze). ER/PgR pozitivní a HER2 pozitivní je definována podle aktuálních doporučení ASCO/CAP. Mutační stav PIK3CA určí NGS. Ve formalínu fixovaná, v parafínu zalitá (FFPE) prsní tkáň z jádrové biopsie musí být proto před randomizací odeslána do centrální patologické laboratoře GBG.
6. Věk >=18 let, ženy a muži.
7. ECOG Stav výkonu 0-1.
8. Normální srdeční funkce musí být potvrzena EKG a ultrazvukem srdce (LVEF nebo zkracující se frakce) do 3 měsíců před randomizací. Výsledky pro LVEF musí být vyšší než 55 %.

9. Laboratorní požadavky:

   Hematologie

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5/ nL
   • Krevní destičky >= 100/ nL a
   • Hemoglobin >= 10 g/dl (>= 6,2 mmol/l) Funkce jater
   • Celkový bilirubin < ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • AST a ALT ≤ 1,5x ULN a
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5x ULN

   Metabolismus glukózy:

   • Plazmatická glukóza nalačno (FPG) < 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
   • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 5,7 %

10. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během 14 dnů před randomizací pro všechny ženy ve fertilním věku. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud není po hysterektomii nebo není postmenopauzální.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Věk >= 60 let.
    • Věk <60 let a >= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy.
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie).
11. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce PH-FDC SC . Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují: bilaterální podvázání vejcovodů; sterilizace mužského partnera; nitroděložní tělíska. Pro muže: muži musí zůstat abstinenti nebo používat kondom se spermicidním přípravkem během období léčby a 7 měsíců po poslední dávce terapie PH-FDC, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži a ženy se musí během stejného období zdržet darování spermií/vajíček.

12. Dokončete stagingové zpracování před randomizací s:

    • Bilaterální mamografie a/nebo MRI prsu v kombinaci s ultrazvukem prsu
    • Uspořádání podle směrnic země
    • Jiné testy mohou být provedeny podle klinické indikace.
13. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientky s HER2-negativním karcinomem prsu a/nebo HER2-pozitivním, HR-negativním karcinomem prsu
2. Potřeba okamžité neoadjuvantní chemoterapie, např. zánětlivá rakovina prsu
3. Pacienti s definitivními klinickými nebo radiologickými známkami rakoviny stadia IV.
4. Excizní biopsie nebo lumpektomie a/nebo disekce axilární lymfatické uzliny a/nebo biopsie sentinelové lymfatické uzliny provedené před vstupem do studie (biopsie klinicky zapojené LN je zaručena).
5. Předchozí chemoterapie nebo endokrinní terapie nebo radiační terapie před vstupem do studie.

6. Pacientky s rakovinou prsu v anamnéze nejsou způsobilé s následujícími výjimkami:

   • Pacient je bez onemocnění déle než 5 let a má nízké riziko recidivy (podle uvážení zkoušejícího).

7. Pacienti s anamnézou jakékoli léčené malignity jsou nevhodní v případě vysokého rizika recidivy (dle uvážení zkoušejícího) a/nebo probíhající onkologické léčby. To platí i pro pacienty, u kterých je vysoké riziko, že je při studijní terapii indikována onkologická léčba.
8. BMI > 30
9. Známá hypersenzitivní reakce na jednu ze sloučenin nebo látek a/nebo myších proteinů a/nebo rekombinantní lidskou hyaluronidázu použitou v tomto protokolu.
10. Pacienti se stanovenou diagnózou diabetes mellitus I. typu nebo nekontrolovaný diabetes II. typu na základě FPG a HbA1c.
11. Pacienti, kteří jsou imunokompromitovaní v důsledku HIV nebo dostávají imunosupresivní terapie.
12. Známé aktivní onemocnění jater, například sklerotizující cholangitida, aktivní virová hepatitida B nebo C infekce nebo autoimunitní jaterní poruchy.
13. Pacienti se zánětlivým onemocněním střev, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, a aktivním zánětem střev (např. divertikulitida).
14. Pacienti s jakýmkoliv souběžným očním nebo nitroočním onemocněním, jako je katarakta nebo diabetická retinopatie, které by vyžadovaly lékařskou nebo chirurgickou intervenci během období studie k prevenci nebo léčbě ztráty zraku. Dále pacienti s aktivní uveitidou nebo vitritidou, anamnézou uveitidy nebo aktivním infekčním procesem v oku.
15. Pacienti s aktuálně dokumentovanou pneumonitidou/intersticiální plicní chorobou.
16. Známé nebo suspektní městnavé srdeční selhání (>NYHA I) a/nebo ischemická choroba srdeční, angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, předchozí anamnéza infarktu myokardu, známky transmurálního infarktu na EKG, nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK >160 / 90 mm Hg při léčbě třemi antihypertenzivy), abnormality rytmu vyžadující trvalou léčbu, klinicky významné chlopenní onemocnění.
17. Poškozená kůže v plánovaném místě subkutánních (SC) injekcí (stehno).
18. Pacienti, kteří mohli mít nedávnou epizodu tromboembolie a stále se snaží optimalizovat antikoagulační dávku a/nebo nemají normalizované INR.

19. Souběžná léčba s:

    • Chronické kortikosteroidy, pokud nejsou zahájeny > 6 měsíců před vstupem do studie a v nízké dávce (10 mg nebo méně methylprednisolonu nebo ekvivalentu).
    • Pohlavní hormony. Předchozí léčba musí být ukončena před vstupem do studie. (GnRH a je povoleno)
    • Jiná experimentální léčiva nebo jakákoli jiná protirakovinná terapie.
20. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem, který nebyl uveden na trh během 30 dnů před vstupem do studie.
21. Pacientky: těhotenství nebo kojení v době randomizace.
22. Anamnéza závažných neurologických nebo psychiatrických poruch včetně psychotických poruch, demence nebo záchvatů, které by bránily porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu.
23. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.