Badanie fazy I/II pakrytynibu, inhibitora JAK2/IRAK1/CSF1R, w opornej na leczenie przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Umiarkowana lub ciężka cGVHD (po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych) zdiagnozowana i zaawansowana zgodnie z kryteriami NIH

2. cGVHD, które nie reagowały na co najmniej 2 linie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

   Choroba, która zakończyła się niepowodzeniem wcześniejszej terapii systemowej, zostanie zdefiniowana w następujący sposób:

   a) W przypadku wcześniejszych schematów leczenia zawierających kortykosteroidy, choroba, która:

   i) powtarza się po osiągnięciu CR, lub

   ii) postępuje po osiągnięciu PR, lub

   iii) postępuje po co najmniej 1 tygodniu prednizonu w dawce równoważnej 1 mg/kg/dzień lub

   iv) jest stabilny i trwały po co najmniej 4 tygodniach równoważnika prednizonu wynoszącego 0,5 mg/kg mc./dobę

   b) W przypadku innych terapii ogólnoustrojowych, choroba, która:

   i) powraca po osiągnięciu CR, lub

   ii) postępuje po osiągnięciu PR, lub

   iii) jest stabilna i trwała pomimo 4-tygodniowego stosowania dawek terapeutycznych terapii systemowej

3. Wynik wydajności Karnofsky'ego większy lub równy 60%
4. Mężczyzna lub kobieta, wiek >18 lat.
5. Jeśli uczestnik przyjmuje terapię ogólnoustrojową z powodu cGVHD w momencie rejestracji, musi przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę w ciągu ostatnich 4 tygodni.

6. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • bezwzględna liczba neutrofilów >=1000/ml
   • płytki krwi >=50 000/ml
   • bilirubina całkowita

   LUB

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • klirens kreatyniny >=50 ml/min/1,73 m^2 na Cockroft-Gault
7. Pierwotny nowotwór złośliwy, z powodu którego uczestnik otrzymał przeszczep, był w całkowitej remisji klinicznej i stabilny przez 3 miesiące przed włączeniem do badania.
8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej (1) wysoce skutecznej (np. wkładki wewnątrzmacicznej [IUD], hormonalnej, chirurgicznej) lub dwóch (2) skutecznych form antykoncepcji (np. metoda mechaniczna). w chwili rozpoczęcia badania, przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 30 dni po ostatniej ekspozycji na badany lek.
9. Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Ostra GVHD, która jest aktywna zgodnie z definicją, wykazując obecne oznaki lub objawy choroby bez jakiejkolwiek przewlekłej GVHD (klasyczna i późna ostra GVHD zgodnie z kryteriami konsensusu NIH); uczestnicy z obrazem klinicznym zgodnym z nakładającą się ostrą GVHD z równoczesną przewlekłą GVHD będą kwalifikować się
2. Leczenie za pomocą fotoferezy pozaustrojowej (ECP), ruksolitynibu lub ibrutynibu w okresie krótszym lub równym 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
3. Aktywne zakażenie HIV-1 (wykrywalne miano wirusa HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) i/lub zapalenie wątroby typu C (HCV) (dodatnie miano wirusa HBV lub HCV przy obecności przeciwciał rdzeniowych HBV lub przeciwciał powierzchniowych lub przeciwciał HCV).

4. Uczestnicy z następującymi chorobami serca podczas badania przesiewowego:

   • objawowa zastoinowa niewydolność serca
   • niestabilna dusznica bolesna
   • niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
   • Wydłużenie odstępu QTc(F) >450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT (tj. niewydolność serca lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie).
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym (TTE) podczas badania przesiewowego.
6. Uczestnicy ze słabą czynnością płuc, określoną przez natężoną objętość wydechową w pierwszej sekundzie (FEV1) mniejszą lub równą 39% (wynik płuc NIH 3) obliczoną za pomocą równania USA-ITS-NIH.
7. Uczestnicy z dowodami trwającego krwotoku, aktywnymi oznakami/podmiotami krwawienia lub ciężkimi powikłaniami krwotocznymi w wywiadzie w ciągu jednego roku przed włączeniem.
8. Równoczesne leczenie z innymi badanymi lekami.
9. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4.
10. Znana nadwrażliwość na inhibitory JAK.
11. Uczestnicy, którzy nie chcą przyjąć transfuzji krwi.
12. Ciąża lub karmienie piersią.
13. Uczestnicy z jakąkolwiek aktywną, niekontrolowaną infekcją wirusową, bakteryjną lub grzybiczą są wykluczeni.
14. Inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi, który wymaga aktywnego leczenia.
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba oceniana na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego i badań biochemicznych lub sytuacja, która ogranicza zgodność z wymogami badania.