Phase-I/II-Studie mit Pacritinib, einem JAK2/IRAK1/CSF1R-Inhibitor, bei refraktärer chronischer Graft-versus-Host-Disease (cGVHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Mittelschwere oder schwere cGVHD (nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation), die gemäß NIH-Kriterien diagnostiziert und inszeniert wurde

2. cGVHD, die auf mehr als oder gleich 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie nicht ansprachen.

   Krankheiten, bei denen eine vorherige systemische Therapie fehlgeschlagen ist, werden wie folgt definiert:

   a) Bei früheren kortikosteroidhaltigen Therapien, Krankheit, die:

   i) nach Erreichen eines CR erneut auftritt, oder

   ii) nach Erreichen eines PR fortschreitet, oder

   iii) nach mindestens 1 Woche Prednison-Äquivalent von 1 mg/kg/Tag fortschreitet, oder

   iv) nach mindestens 4 Wochen eines Prednison-Äquivalents von 0,5 mg/kg/Tag stabil und anhaltend ist

   b) Für andere systemische Therapien, Krankheit, die:

   i) nach Erreichen von CR erneut auftritt, oder

   ii) nach Erreichen eines PR fortschreitet, oder

   iii) trotz 4-wöchiger therapeutischer Dosierung der systemischen Therapie stabil und anhaltend ist

3. Karnofsky-Leistungsbewertung größer oder gleich 60 %
4. Männlich oder weiblich, Alter >18 Jahre.
5. Wenn der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Registrierung eine systemische Therapie für cGVHD einnimmt, muss er in den vorangegangenen 4 Wochen eine stabile oder sich verjüngende Dosis erhalten haben.

6. Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

   • absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
   • Blutplättchen >= 50.000/μl
   • Gesamt-Bilirubin

   ODER

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • Kreatinin-Clearance >=50 ml/min/1,73 m^2 pro Cockroft-Gault
7. Die primäre Malignität, für die der Teilnehmer eine Transplantation erhalten hat, war 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie in vollständiger klinischer Remission und stabil.
8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen einer (1) hochwirksamen (z. B. Intrauterinpessar [IUP], hormonell, chirurgisch) oder zwei (2) wirksamen Formen der Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethode) zustimmen. bei Studieneintritt, für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Einnahme des Studienmedikaments.
9. Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Akute GVHD, die aktiv ist, wie definiert durch aktuelle Anzeichen oder Symptome einer Krankheit ohne chronische GVHD (klassische und spät-akute GVHD gemäß NIH-Konsenskriterien); Teilnehmer mit einem klinischen Erscheinungsbild, das mit einer Überlappung von akuter GVHD mit gleichzeitiger chronischer GVHD übereinstimmt, sind teilnahmeberechtigt
2. Behandlung mit extrakorporaler Photopherese (ECP), Ruxolitinib oder Ibrutinib innerhalb von bis zu 14 Tagen vor Behandlungsbeginn.
3. Aktives HIV-1 (nachweisbare HIV-Viruslast) oder Hepatitis B (HBV)- und/oder Hepatitis C (HCV)-Infektion (positive HBV- oder HCV-Viruslast bei positivem HBV-Core-Antikörper oder Oberflächenantikörper oder HCV-Antikörper).

4. Teilnehmer mit den folgenden Herzerkrankungen beim Screening:

   • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
   • instabile Angina pectoris
   • unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
   • QTc(F)-Verlängerung >450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz oder ein langes QT-Intervall-Syndrom in der Vorgeschichte).
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 50 % durch transthorakales Echokardiogramm (TTE) beim Screening.
6. Teilnehmer mit schlechter Lungenfunktion, definiert durch ein erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von weniger als oder gleich 39 % (NIH-Lungenwert 3), berechnet unter Verwendung der USA-ITS-NIH-Gleichung.
7. Teilnehmer mit Hinweisen auf anhaltende Blutungen, aktive Anzeichen/Symptome von Blutungen oder schwere Blutungskomplikationen in der Vorgeschichte im Jahr vor der Einschreibung.
8. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen.
9. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber JAK-Inhibitoren.
11. Teilnehmer, die nicht bereit sind, Bluttransfusionen anzunehmen.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit.
13. Teilnehmer mit einer aktiven, unkontrollierten Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion sind ausgeschlossen.
14. Andere bösartige Erkrankungen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, die einer aktiven Behandlung bedürfen.
15. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, bewertet durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Chemie oder Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.