Fase I/II-undersøgelse af Pacritinib, en JAK2/IRAK1/CSF1R-hæmmer, i refraktær kronisk graft-versus-værtssygdom (cGVHD) efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Moderat eller svær cGVHD (efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation) diagnosticeret og iscenesat i henhold til NIH-kriterier

2. cGVHD, der ikke reagerede på mere end eller lig med 2 linjers tidligere systemisk terapi.

   Sygdom, der har fejlet tidligere systemisk terapi, vil blive defineret som følger:

   a) For tidligere kure indeholdende kortikosteroider, sygdom, der:

   i) gentager sig efter opnåelse af et CR, eller

   ii) skrider frem efter opnåelse af en PR, eller

   iii) udvikler sig efter mindst 1 uges prædnisonækvivalent på 1 mg/kg/dag, eller

   iv) er stabil og vedvarende efter mindst 4 uger med en prednisonækvivalent på 0,5 mg/kg/dag

   b) For andre systemiske terapier, sygdom, der:

   i) gentager sig efter opnåelse af CR, eller

   ii) skrider frem efter opnåelse af en PR, eller

   iii) er stabil og vedvarende trods 4 ugers terapeutisk dosering af systemisk terapi

3. Karnofsky præstationsscore større end eller lig med 60 %
4. Mand eller kvinde, alder >18 år.
5. Hvis deltageren tager systemisk terapi for cGVHD på tidspunktet for indskrivningen, skal de have en stabil eller nedtrappende dosis i de foregående 4 uger.

6. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • absolut neutrofiltal >=1.000/mcL
   • blodplader >=50.000/mcL
   • total bilirubin

   ELLER

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • kreatininclearance >=50 ml/min/1,73 m^2 pr. Cockroft-Gault
7. Primær malignitet, som deltageren modtog transplantation for, har været i fuldstændig klinisk remission og stabil i 3 måneder før optagelse i undersøgelsen.
8. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en (1) yderst effektiv (f.eks. intrauterin enhed [IUD], hormonal, kirurgisk) eller to (2) effektive former for prævention (f.eks. barrieremetode) ved studiestart, i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i mindst 30 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeleksponering.
9. Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Akut GVHD, der er aktiv som defineret ved at udvise aktuelle tegn eller symptomer på sygdom uden nogen kronisk GVHD (klassisk og sent-akut GVHD pr. NIH-konsensuskriterier); deltagere med en klinisk præsentation i overensstemmelse med overlappende akut GVHD med samtidig kronisk GVHD vil være berettiget
2. Behandling med ekstrakorporal fotoferese (ECP), ruxolitinib eller ibrutinib i mindre end eller lig med 14 dage før behandlingsstart.
3. Aktiv HIV-1 (påviselig HIV viral belastning) eller Hepatitis B (HBV) og/eller Hepatitis C (HCV) infektion (positiv HBV eller HCV viral belastning i omgivelserne af positivt HBV kerneantistof eller overfladeantistof eller HCV antistof).

4. Deltagere med følgende hjertesygdomme ved screening:

   • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
   • ustabil angina pectoris
   • ukontrollerede hjerterytmeforstyrrelser
   • QTc(F)-forlængelse >450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse (dvs. hjertesvigt eller en historie med langt QT-intervalsyndrom).
5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end eller lig med 50 % ved transthorax ekkokardiogram (TTE) ved screening.
6. Deltagere med dårlig lungefunktion som defineret ved et forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) mindre end eller lig med 39 % (NIH-lungescore 3) beregnet ved hjælp af USA-ITS-NIH-ligningen.
7. Deltagere med tegn på igangværende blødning, aktive tegn/symptomer på blødning eller historie med alvorlige blødningskomplikationer i et år forud for tilmelding.
8. Samtidig behandling med andre forsøgsmidler.
9. Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere.
10. Kendt overfølsomhed over for JAK-hæmmere.
11. Deltagere, der ikke er villige til at tage imod blodtransfusioner.
12. Graviditet eller amning.
13. Deltagere med enhver aktiv, ukontrolleret viral, bakteriel eller svampeinfektion er udelukket.
14. Anden malignitet undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, som kræver aktiv behandling.
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom vurderet ud fra historie, fysisk eksamen og kemi eller situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.