Fáze I/II studie pakritinibu, inhibitoru JAK2/IRAK1/CSF1R, u refrakterního chronického onemocnění štěpu proti hostiteli (cGVHD) po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Středně těžká nebo závažná cGVHD (po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk) diagnostikovaná a hodnocená podle kritérií NIH

2. cGVHD, která nereagovala na více než nebo rovnou 2 liniím předchozí systémové terapie.

   Onemocnění, u kterého selhala předchozí systémová léčba, bude definováno takto:

   a) U předchozích režimů obsahujících kortikosteroidy onemocnění, které:

   i) se opakuje po dosažení CR, popř

   ii) postupuje po dosažení PR, popř

   iii) progreduje po alespoň 1 týdnu přednisonového ekvivalentu 1 mg/kg/den, nebo

   iv) je stabilní a perzistentní po nejméně 4 týdnech ekvivalentu prednisonu 0,5 mg/kg/den

   b) U jiných systémových terapií onemocnění, které:

   i) se opakuje po dosažení CR, popř

   ii) postupuje po dosažení PR, popř

   iii) je stabilní a perzistentní i přes 4 týdny terapeutického dávkování systémové terapie

3. Karnofsky výkonnostní skóre vyšší nebo rovné 60 %
4. Muž nebo žena, věk >18 let.
5. Pokud účastník v době zařazení do studie užívá systémovou terapii cGVHD, musí mít v předchozích 4 týdnech stabilní nebo postupně se snižující dávku.

6. Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • absolutní počet neutrofilů >=1000/mcL
   • krevní destičky >=50 000/mcl
   • celkový bilirubin

   NEBO

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • clearance kreatininu >=50 ml/min/1,73 m^2 na Cockroft-Gaulta
7. Primární malignita, pro kterou byl účastník transplantován, byla v úplné klinické remisi a stabilní po dobu 3 měsíců před zařazením do studie.
8. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s použitím jedné (1) vysoce účinné (např. nitroděložní tělísko [IUD], hormonální, chirurgické) nebo dvou (2) účinných forem antikoncepce (např. při vstupu do studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu alespoň 30 dnů po poslední expozici studovanému léčivu.
9. Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Akutní GVHD, která je aktivní, jak je definováno tím, že vykazuje současné známky nebo symptomy onemocnění bez jakékoli chronické GVHD (klasická a pozdně akutní GVHD podle konsenzuálních kritérií NIH); účastníci s klinickou prezentací konzistentní s překrývající se akutní GVHD se souběžnou chronickou GVHD budou způsobilí
2. Léčba mimotělní fotoforézou (ECP), ruxolitinibem nebo ibrutinibem po dobu kratší nebo rovnou 14 dnům před zahájením léčby.
3. Aktivní HIV-1 (detekovatelná virová nálož HIV) nebo infekce hepatitidy B (HBV) a/nebo hepatitidy C (HCV) (pozitivní virová nálož HBV nebo HCV při pozitivních protilátkách proti HBV nebo povrchové protilátky nebo HCV protilátky).

4. Účastníci s následujícími srdečními stavy při screeningu:

   • symptomatické městnavé srdeční selhání
   • nestabilní angina pectoris
   • nekontrolované srdeční dysrytmie
   • Prodloužení QTc(F) > 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT (tj. srdeční selhání nebo anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
5. Ejekční frakce levé komory menší nebo rovna 50 % podle transtorakálního echokardiogramu (TTE) při screeningu.
6. Účastníci se špatnou plicní funkcí definovanou objemem usilovného výdechu v první sekundě (FEV1) menším nebo rovným 39 % (NIH plicní skóre 3) vypočítané pomocí rovnice USA-ITS-NIH.
7. Účastníci se známkami pokračujícího krvácení, aktivními známkami/symptomy krvácení nebo anamnézou závažných krvácivých komplikací během jednoho roku před zařazením.
8. Současná léčba jakýmikoli jinými zkoumanými látkami.
9. Současné užívání silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4.
10. Známá přecitlivělost na inhibitory JAK.
11. Účastníci, kteří nejsou ochotni přijmout krevní transfuze.
12. Těhotenství nebo kojení.
13. Účastníci s jakoukoli aktivní, nekontrolovanou virovou, bakteriální nebo plísňovou infekcí jsou vyloučeni.
14. Jiná malignita kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu, která vyžaduje aktivní léčbu.
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění hodnocené anamnézou, fyzikálním vyšetřením a chemií nebo situací, která by omezovala shodu s požadavky studie.