Aplikacja przypominająca o optymalizacji napełniania pęcherza podczas radioterapii raka prostaty (REFILL-PAC)

Rak prostaty jest jednym z najczęściej występujących nowotworów litych na świecie. Większość pacjentów z chorobą bez przerzutów poddawana jest prostatektomii lub radioterapii. Radioterapia raka prostaty może wiązać się ze znacznym ostrym działaniem toksycznym na mocz, takim jak zapalenie pęcherza moczowego, zwłaszcza jeśli objętość pęcherza moczowego jest mała. Trzy badania wykazały, że objętość pęcherza odpowiednio <200 ml i <180 ml była związana ze zwiększoną ostrą i późną toksycznością moczu. Dlatego ważne wydaje się osiągnięcie objętości pęcherza > 200 ml przy jak największej liczbie frakcji promieniowania. W kilku badaniach analizowano rolę protokołów picia. Jednakże wypicie określonej ilości wody w określonym momencie może wymagać dużej dyscypliny ze strony pacjentów, głównie starszych lub bardzo starszych. Z tych rozważań zrodził się pomysł opracowania aplikacji mobilnej (aplikacji), która przypomina pacjentom przed każdą sesją radiologiczną o wypiciu określonej ilości wody. W niniejszym badaniu zbadano liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml w prospektywnej kohorcie pacjentów korzystających z takiej aplikacji przypominającej. Ponadto w badaniu oceniano, czy korzystanie z aplikacji przypominającej prowadzi do istotnego zmniejszenia odsetka frakcji o objętości pęcherza <200 ml w porównaniu z historyczną grupą kontrolną nieobsługiwaną przez aplikację. Aplikacja przypomina pacjentowi o wypiciu 300 ml wody na 45 minut przed każdą radioterapią.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest liczba frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml po 35 frakcjach radioterapii. Dodatkowo oceniane będą następujące punkty końcowe: liczba frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml pod koniec radioterapii, zadowolenie pacjenta z aplikacji przypominającej: ocena pod koniec radioterapii oraz wpływ aplikacji przypominającej na wykorzystanie technologia medyczna: ocena na zakończenie radioterapii.

Ogólny projekt badania: Jest to jednoramienne badanie prospektywne, w którym zbadany zostanie wpływ aplikacji przypominającej na liczbę frakcji promieniowania w przypadku objętości pęcherza <200 ml podczas radioterapii w celu ostatecznego leczenia raka prostaty w porównaniu z badaniem historycznym. grupa kontrolna licząca 35 pacjentów [8]. Historyczną grupę kontrolną uznaje się za odpowiednią do porównania z kohortą niniejszego badania, ponieważ wszyscy pacjenci z grupy kontrolnej byli niedawno (w 2022 lub 2023 r.) leczeni samą radioterapią wiązkami zewnętrznymi w trzech z pięciu ośrodków biorących udział w niniejszym badaniu i przed każdą frakcją promieniowania wykonano tomografię komputerową wiązki stożkowej, co umożliwiło ocenę objętości pęcherza moczowego równie dokładnie jak w niniejszym badaniu. Aby zapewnić porównywalność całkowitej liczby frakcji podanych w badaniu prospektywnym z liczbą frakcji podanych w historycznej grupie kontrolnej, pierwszorzędowy punkt końcowy ogranicza się do pierwszych 35 podanych frakcji.

Zakończenie rekrutacji wszystkich 28 pacjentów planowane jest w ciągu 20 miesięcy. Okres obserwacji zakończy się bezpośrednio po zakończeniu radioterapii, która ma trwać od 7 do 8 tygodni. Odpowiada to całkowitemu czasowi trwania badania wynoszącemu 22 miesiące. Zgodnie z poprzednim badaniem oceniającym liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza moczowego < 200 ml podczas radioterapii w celu ostatecznego leczenia raka prostaty, rejestrowane będą następujące cechy, aby umożliwić odpowiednie porównanie z historyczną grupą kontrolną: Początkowa (przed radioterapia), objętość pęcherza, wskaźnik masy ciała (BMI), wiek, objętość prostaty przed radioterapią, punktacja Karnofsky'ego, grupa ryzyka raka prostaty i terapia antyhormonalna.

Obliczenie wielkości próby: Podstawowym celem tego badania jest ocena wpływu aplikacji przypominającej pacjentom napromienianym z powodu raka prostaty o piciu wody przed każdą sesją radioterapii na liczbę frakcji przy objętości pęcherza <200 ml w trakcie radioterapii oraz wykazać, że liczba ta jest niższa niż w przypadku braku aplikacji (historyczna grupa kontrolna). Aby umożliwić skośny rozkład pierwszorzędowego punktu końcowego, do potwierdzającej analizy statystycznej zostanie zastosowany test Wilcoxona-Manna-Whitneya. W zewnętrznej historycznej grupie kontrolnej składającej się z 35 pacjentów średnia liczba frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml wyniosła 26,7 (SD 8,5), a mediana liczby frakcji 30 (IQR 22-34). Zmniejszenie tej średniej wartości o około 30% (do 18,7 frakcji) uważa się za istotne klinicznie. Dla celów ilustracyjnych przełożenie tego zmniejszenia na nieparametryczne ramy wielkości efektu (zakładając dla uproszczenia rozkład normalny) prowadzi do prawdopodobieństwa wynoszącego w przybliżeniu 0,25, że liczba frakcji <200 ml z aplikacją przypominającą jest większa niż bez aplikacji. W oparciu o tę wielkość efektu, w prospektywnym badaniu wymagana jest próba licząca 25 pacjentów w celu porównania z historyczną grupą kontrolną, aby zapewnić 90% mocy potrzebnej do osiągnięcia istotności statystycznej za pomocą dwustronnego testu U Wilcoxona-Manna-Whitneya i Poziom istotności 5%. Zakładając, że około 10% włączonych pacjentów nie będzie kwalifikować się do analizy pierwotnej, ponieważ otrzymali mniej niż 35 frakcji, do tego badania należy włączyć łącznie 28 pacjentów.

Analizy statystyczne: Wszystkie dane zapisane w formularzach opisów przypadków opisujące badaną populację (cechy demograficzne i kliniczne zarejestrowane na początku badania), skuteczność, bezpieczeństwo i jakość życia zostaną poddane analizie opisowej. Dane kategoryczne zostaną zaprezentowane w tabelach awaryjnych z częstotliwościami i wartościami procentowymi oraz ich 95% przedziałami ufności. Dane ciągłe będą podsumowywane co najmniej za pomocą następujących danych: częstotliwość (n), mediana, kwartyle, średnia, odchylenie standardowe (błąd standardowy), minimum i maksimum. Zostanie dostarczona liczba pacjentów, u których wystąpiły odstępstwa od protokołu podczas badania oraz wykazy opisujące odchylenia. Ogólnie rzecz biorąc, do porównania wartości procentowych w tabeli kontyngencji dwa na dwa będą stosowane testy chi-kwadrat, które zostaną zastąpione dokładnym testem Fishera, jeśli oczekiwana częstotliwość w co najmniej jednej komórce powiązanej tabeli jest mniejsza niż 5. Dwuwarstwowe Tabele kontyngencji dwukrotności będą analizowane przy użyciu testów Cochrana-Mantela-Haenszela. Modele regresji logistycznej służą jako metody wielowymiarowe dla binarnych danych o punktach końcowych. Porównanie zmiennych porządkowych pomiędzy ramionami badania zostanie przeprowadzone przy użyciu asymptotycznego testu Wilcoxona-Manna-Whitneya, zastąpionego jego dokładną wersją w przypadku kategorii porządkowych z małą liczbą kategorii i/lub nielicznymi danymi w ramach kategorii. Ewentualne przesunięcie lokalizacji zmiennych ilościowych pomiędzy grupami badawczymi będzie również dokonywane za pomocą testów Wilcoxona-Manna-Whitneya. Wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli radioterapię i dostarczyli dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego, zostaną poddani analizie (oszacowanie zasad leczenia, pełny zestaw analiz). Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z planem analizy statystycznej (SAP), który zostanie sfinalizowany przed blokadą bazy danych i przed jakąkolwiek analizą statystyczną.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pierwszorzędowy punkt końcowy badania zdefiniowano jako liczbę frakcji promieniowania przy objętości pęcherza <200 ml po 35 frakcjach radioterapii. Do opisu wyników badania prospektywnego zastosowane zostaną opisowe miary lokalizacji i rozproszenia. Wpływ charakterystyki pacjenta na pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony za pomocą dwupróbkowych testów Wilcoxona. Czynniki te obejmują wiek (<75 w porównaniu z ≥75 lat), punktację w skali Karnofsky'ego (70-80 w porównaniu z 90-100), wskaźnik masy ciała (<30 w porównaniu z ≥30 = otyłość), objętość prostaty przed radioterapią (< 60 vs ≥60 mL), grupa ryzyka raka prostaty (niskie do średniego vs wysokie) oraz terapia antyhormonalna przed i/lub w trakcie radioterapii (nie vs. tak). W celu analizy potwierdzającej badanie prospektywne zostanie porównane z historyczną grupą kontrolną, jak opisano w sekcji 6.1, za pomocą dwustronnego testu Wilcoxona-Manna-Whitneya dla dwóch próbek i poziomu istotności 5%. Jak opisano w części 6.1, oczekuje się wysokiego stopnia porównywalności populacji pacjentów pomiędzy danymi z badania prospektywnego a retrospektywnym zbiorem danych o pacjentach. Jednakże potencjalna heterogeniczność badanych populacji zostanie zidentyfikowana poprzez porównanie wymienionych powyżej cech pacjentów z testami Wilcoxona-Manna-Whitneya. Zakłada się jednorodność, jeżeli wszystkie uzyskane wartości p przekraczają 20%. Każdy czynnik wskazujący na tendencję do heterogeniczności (tj. p<0,20) zostaną uwzględnione w wielozmiennym modelu regresji Poissona z liczbą frakcji promieniowania przy objętości pęcherza < 200 ml i uwzględnią odpowiednie czynniki oraz czynnik binarny (badanie prospektywne vs kontrola historyczna) jako zmienne niezależne. W przypadku wykrycia nadmiernej dyspersji model Poissona zostanie zastąpiony ujemnym modelem dwumianowym.

Drugorzędowe punkty końcowe: Oprócz głównego punktu końcowego badania analizie statystycznej zostaną poddane drugorzędowe punkty końcowe. Ponieważ nie jest możliwe porównanie z danymi historycznymi, analizy te skupiają się wyłącznie na opisowej analizie statystycznej. Wyniki zadowolenia pacjentów zostaną wykorzystane do podjęcia decyzji, czy aplikacja wymaga modyfikacji: W przypadku wskaźnika niezadowolenia > 20%, aplikacja przypominająca wymaga modyfikacji. W przypadku wskaźnika niezadowolenia > 40% zostanie to uznane za nieprzydatne.