Erinnerungs-App zur Optimierung der Blasenfüllung während der Strahlentherapie bei Prostatakrebs (REFILL-PAC)

Prostatakrebs ist weltweit eine der häufigsten soliden bösartigen Erkrankungen. Die meisten Patienten mit nicht metastasierten Erkrankungen erhalten entweder eine Prostatektomie oder eine Strahlentherapie. Eine Strahlentherapie bei Prostatakrebs kann mit einer erheblichen akuten Harntoxizität wie Zystitis verbunden sein, insbesondere wenn das Volumen der Harnblase klein ist. Drei Studien zeigten, dass Blasenvolumina < 200 ml bzw. < 180 ml mit einer erhöhten akuten oder späten Harntoxizität verbunden waren. Daher erscheint es wichtig, Blasenvolumina > 200 ml bei möglichst vielen Strahlungsfraktionen zu erreichen. Mehrere Studien untersuchten die Rolle von Trinkprotokollen. Das Trinken einer bestimmten Menge Wasser zu einem bestimmten Zeitpunkt erfordert jedoch möglicherweise erhebliche Disziplin von den überwiegend älteren oder sehr alten Patienten. Aus diesen Überlegungen entstand die Idee, eine mobile Anwendung (App) zu entwickeln, die den Patienten vor jeder Bestrahlung daran erinnert, eine bestimmte Menge Wasser zu trinken. Die vorliegende Studie untersucht die Anzahl der Strahlungsfraktionen mit Blasenvolumina <200 ml in einer prospektiven Kohorte von Patienten, die eine solche Erinnerungs-App nutzen. Darüber hinaus wird in der Studie untersucht, ob die Nutzung der Erinnerungs-App zu einer signifikanten Reduzierung des Anteils von Fraktionen mit Blasenvolumina <200 ml im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe ohne App-Unterstützung führt. Die App erinnert die Patienten daran, 45 Minuten vor jeder Strahlentherapiesitzung 300 ml Wasser zu trinken.

Endpunkte: Der primäre Endpunkt ist die Anzahl der Strahlenfraktionen mit Blasenvolumina <200 ml nach 35 Strahlentherapiefraktionen. Darüber hinaus werden folgende Endpunkte ausgewertet: Anzahl der Strahlenfraktionen mit Blasenvolumen <200 ml am Ende der Strahlentherapie, Patientenzufriedenheit mit der Erinnerungs-App: Auswertung am Ende der Strahlentherapie und Einfluss der Erinnerungs-App auf die Nutzung von Gesundheitstechnik: Auswertung am Ende der Strahlentherapie.

Allgemeines Studiendesign: Hierbei handelt es sich um eine einarmige prospektive Studie, in der die Auswirkung einer Erinnerungs-App auf die Anzahl der Strahlungsfraktionen mit Blasenvolumina <200 ml während einer Strahlentherapie zur endgültigen Behandlung von Prostatakrebs im Vergleich zu einer historischen Studie untersucht wird Kontrollgruppe von 35 Patienten [8]. Die historische Kontrollgruppe wird für den Vergleich mit der Kohorte der vorliegenden Studie als geeignet erachtet, da alle Patienten der Kontrollgruppe erst vor kurzem (im Jahr 2022 oder 2023) in drei der fünf an der vorliegenden Studie teilnehmenden Zentren ausschließlich mit externer Strahlentherapie behandelt wurden Studie und erhielt vor jeder Bestrahlungsfraktion eine Cone-Beam-Computertomographie, die eine ebenso genaue Beurteilung des Blasenvolumens wie in der vorliegenden Studie ermöglichte. Um die Vergleichbarkeit der Gesamtzahl der in der prospektiven Studie verabreichten Fraktionen mit denen in der historischen Kontrollgruppe sicherzustellen, ist der primäre Endpunkt auf die ersten 35 verabreichten Fraktionen beschränkt.

Die Rekrutierung aller 28 Patienten soll innerhalb von 20 Monaten abgeschlossen sein. Die Nachbeobachtungszeit endet direkt im Anschluss an die Strahlentherapie, die voraussichtlich 7 bis 8 Wochen dauern wird. Dies entspricht einer Gesamtlaufzeit des Studiums von 22 Monaten. In Übereinstimmung mit der vorherigen Studie, in der die Anzahl der Strahlungsfraktionen mit Blasenvolumina < 200 ml während einer Strahlentherapie zur endgültigen Behandlung von Prostatakrebs untersucht wurde, werden die folgenden Merkmale aufgezeichnet, um einen angemessenen Vergleich mit der historischen Kontrollgruppe zu ermöglichen: Anfängliche (vor-) Strahlentherapie), Blasenvolumen, Body-Mass-Index (BMI), Alter, Prostatavolumen vor der Strahlentherapie, Karnofsky-Leistungsscore, Risikogruppe für Prostatakrebs und antihormonelle Therapie.

Berechnung der Stichprobengröße: Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Auswirkungen einer App zu bewerten, die Patienten, die wegen Prostatakrebs bestrahlt wurden, daran erinnert, vor jeder Strahlentherapiesitzung Wasser zu trinken, auf die Anzahl der Fraktionen mit Blasenvolumen <200 ml während des Strahlentherapieverlaufs und auf zeigen, dass diese Zahl niedriger ist als ohne App-Nutzung (historische Kontrollgruppe). Um eine verzerrte Verteilung des primären Endpunkts zu ermöglichen, wird der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test zur konfirmatorischen statistischen Analyse angewendet. In der externen historischen Kontrollgruppe bestehend aus 35 Patienten betrug die mittlere Anzahl der Strahlungsfraktionen mit Blasenvolumina <200 ml 26,7 (SD 8,5) und die mittlere Anzahl lag bei 30 Fraktionen (IQR 22–34). Eine Verringerung dieses Mittelwerts um etwa 30 % (auf 18,7 Fraktionen) wird als klinisch relevant angesehen. Zur Veranschaulichung führt die Übersetzung dieser Abnahme in ein nichtparametrisches Effektgrößensystem (unter der Annahme einer Normalverteilung) zu einer Wahrscheinlichkeit von etwa 0,25, dass die Anzahl der Fraktionen <200 ml mit der Erinnerungs-App größer ist als ohne die App. Basierend auf dieser Effektgröße ist für den Vergleich mit der historischen Kontrollgruppe eine Stichprobengröße von 25 Patienten in der prospektiven Studie erforderlich, um sicherzustellen, dass mit einem zweiseitigen Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test eine Aussagekraft von 90 % erreicht wird und eine statistische Signifikanz erreicht wird 5 % Signifikanzniveau. Unter der Annahme, dass etwa 10 % der eingeschlossenen Patienten nicht für die Primäranalyse geeignet sind, da sie weniger als 35 Fraktionen erhalten haben, sollten insgesamt 28 Patienten in diese Studie aufgenommen werden.

Statistische Analysen: Alle in den Fallberichtsformularen aufgezeichneten Daten, die die Studienpopulation (zu Studienbeginn erfasste demografische und klinische Merkmale), Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität beschreiben, werden deskriptiv analysiert. Kategoriale Daten werden in Kontingenztabellen mit Häufigkeiten und Prozentsätzen sowie ihren 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt. Kontinuierliche Daten werden mit mindestens Folgendem zusammengefasst: Häufigkeit (n), Median, Quartile, Mittelwert, Standardabweichung (Standardfehler), Minimum und Maximum. Es werden die Anzahl der Probanden mit Protokollabweichungen während der Studie und Auflistungen mit Beschreibungen der Abweichungen bereitgestellt. Im Allgemeinen werden Chi-Quadrat-Tests verwendet, um Prozentsätze in einer Zwei-mal-Zwei-Kontingenztabelle zu vergleichen. Sie werden durch den genauen Fisher-Test ersetzt, wenn die erwartete Häufigkeit in mindestens einer Zelle der zugehörigen Tabelle weniger als 5 beträgt. Zwei geschichtete Tests -by-two-Kontingenztabellen werden mithilfe von Cochran-Mantel-Haenszel-Tests analysiert. Logistische Regressionsmodelle dienen als multivariable Methoden für binäre Endpunktdaten. Der Vergleich ordinaler Variablen zwischen Behandlungsarmen wird mithilfe des asymptotischen Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests durchgeführt, der bei ordinalen Kategorien mit einer geringen Anzahl von Kategorien und/oder spärlichen Daten innerhalb der Kategorien durch seine exakte Version ersetzt wird. Jede Ortsverschiebung quantitativer Variablen zwischen Studiengruppen wird ebenfalls mit den Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests durchgeführt. Alle Patienten, die mit der Strahlentherapie begonnen haben und Daten zum primären Endpunkt liefern, werden analysiert (Behandlungsrichtlinienschätzung, vollständiges Analyseset). Die Datenanalyse wird gemäß dem statistischen Analyseplan (SAP) durchgeführt und vor der Datenbanksperre und vor jeder statistischen Analyse abgeschlossen.

Primärer Endpunkt: Der primäre Studienendpunkt ist definiert als die Anzahl der Bestrahlungsfraktionen mit Blasenvolumina <200 ml nach 35 Strahlentherapiefraktionen. Zur Beschreibung der Ergebnisse der prospektiven Studie werden beschreibende Maße für Standort und Ausbreitung verwendet. Der Einfluss der Patientenmerkmale auf den primären Endpunkt wird anhand von Wilcoxon-Two-Stichprobentests bewertet. Zu diesen Faktoren gehören das Alter (<75 vs. ≥75 Jahre), der Karnofsky-Performance-Score (70-80 vs. 90-100), der Body-Mass-Index (<30 vs. ≥30 = Fettleibigkeit), das Prostatavolumen vor der Strahlentherapie (< 60 vs. ≥60 ml), Risikogruppe für Prostatakrebs (niedrig bis mittel vs. hoch) und antihormonelle Therapie vor und/oder während der Strahlentherapie (nein vs. ja). Zur Bestätigungsanalyse wird die prospektive Studie mit der historischen Kontrollgruppe wie in Abschnitt 6.1 beschrieben mittels eines zweiseitigen Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests mit zwei Stichproben und einem Signifikanzniveau von 5 % verglichen. Wie in Abschnitt 6.1 beschrieben, wird ein hohes Maß an Vergleichbarkeit der Patientenpopulation zwischen den prospektiven Studiendaten und dem retrospektiven Patientendatensatz erwartet. Eine potenzielle Heterogenität der Studienpopulationen wird jedoch durch den Vergleich der oben aufgeführten Patientenmerkmale mit Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests ermittelt. Von Homogenität wird ausgegangen, wenn alle resultierenden p-Werte über 20 % liegen. Jeder Faktor, der auf eine Tendenz zur Heterogenität hinweist (d. h. p<0,20) wird in ein multivariables Zähldaten-Poisson-Regressionsmodell mit der Anzahl der Strahlungsfraktionen mit Blasenvolumina < 200 ml als abhängige Variable und unter Einbeziehung der jeweiligen Faktoren und des binären Faktors (prospektive Studie vs. historische Kontrolle) als unabhängige Variablen einbezogen. Bei Anzeichen einer Überdispersion wird das Poisson-Modell durch ein negatives Binomialmodell ersetzt.

Sekundäre Endpunkte: Zusätzlich zum primären Studienendpunkt werden sekundäre Endpunkte einer statistischen Analyse unterzogen. Da kein Vergleich mit historischen Daten möglich ist, konzentrieren sich diese Analysen ausschließlich auf deskriptive statistische Analysen. Die Ergebnisse der Patientenzufriedenheit werden verwendet, um zu entscheiden, ob die App geändert werden muss: Bei einer Unzufriedenheitsrate von >20 % muss die Erinnerungs-App geändert werden. Bei einer Unzufriedenheitsrate von >40 % gilt dies als nicht sinnvoll.