Påminnelsesapp for å optimalisere blærefylling under strålebehandling for prostatakreft (REFILL-PAC)

Prostatakreft er en av de vanligste solide maligne kreftene over hele verden. De fleste pasienter med ikke-metastatisk sykdom får enten prostatektomi eller strålebehandling. Strålebehandling av prostatakreft kan være assosiert med betydelig akutt urintoksisitet som cystitt, spesielt hvis volumet av urinblæren er lite. Tre studier viste at blærevolumer <200 ml eller <180 ml, henholdsvis, var assosiert med økt akutt eller sen urintoksisitet. Derfor synes det viktig å oppnå blærevolum >200 ml ved så mange strålingsfraksjoner som mulig. Flere studier undersøkte rollen til drikkeprotokoller. Å drikke en viss mengde vann på et bestemt tidspunkt kan imidlertid kreve betydelig disiplin fra hovedsakelig eldre eller svært eldre pasienter. Disse betraktningene førte til ideen om å utvikle en mobilapplikasjon (app) som minner pasientene før hver stråleøkt om å drikke en viss mengde vann. Denne studien undersøker antall strålingsfraksjoner med blærevolum <200 ml i en potensiell kohort av pasienter som bruker en slik påminnelsesapp. I tillegg evaluerer studien om bruken av påminnelsesappen fører til en signifikant reduksjon av andelen fraksjoner med blærevolum <200 ml sammenlignet med en historisk kontrollgruppe som ikke støttes av en app. Appen minner pasientene på å drikke 300 ml vann 45 minutter før hver strålebehandlingsøkt.

Endepunkter: Det primære endepunktet er antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml etter 35 fraksjoner strålebehandling. I tillegg vil følgende endepunkter bli evaluert: Antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml ved slutten av strålebehandlingen, pasienttilfredshet med påminnelsesappen: Evaluering ved slutten av strålebehandlingen, og påminnelsesappens innvirkning på bruk av helseteknologi: Evaluering ved avslutning av strålebehandling.

Generell prøvedesign: Dette er en enarms prospektiv studie, som vil undersøke effekten av en påminnelsesapp på antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml i løpet av et strålebehandlingsforløp for definitiv behandling av prostatakreft sammenlignet med en historisk kontrollgruppe på 35 pasienter [8]. Den historiske kontrollgruppen anses som passende for sammenligningen med kohorten til denne studien, siden alle pasientene i kontrollgruppen ble behandlet ganske nylig (i 2022 eller 2023) med ekstern strålebehandling alene i tre av de fem sentrene som deltar i nåværende studie og mottok en Cone Beam Computed Tomography før hver strålingsfraksjon, noe som muliggjorde vurdering av blærevolumet like nøyaktig som i denne studien. For å sikre sammenlignbarhet av totalt antall fraksjoner administrert i den prospektive studien med de i den historiske kontrollgruppen, er det primære endepunktet begrenset til de første 35 fraksjonene som administreres.

Rekrutteringen av alle 28 pasienter er planlagt gjennomført innen 20 måneder. Oppfølgingsperioden avsluttes rett etter strålebehandlingskurset, som er planlagt å ta 7 til 8 uker. Dette tilsvarer en total løpetid for studiet på 22 måneder. I samsvar med den forrige studien som vurderer antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml i løpet av et strålebehandlingsforløp for definitiv behandling av prostatakreft, vil følgende karakteristika bli registrert for å tillate adekvat sammenligning med den historiske kontrollgruppen: Initial (pre- strålebehandling) blærevolum, kroppsmasseindeks (BMI), alder, prostatavolum før strålebehandling, Karnofsky ytelsesscore, risikogruppe for prostatakreft og antihormonbehandling.

Beregning av prøvestørrelse: Hovedmålet med denne studien er å vurdere virkningen av en app som minner pasienter som er bestrålt for prostatakreft om å drikke vann før hver strålebehandlingsøkt på antall fraksjoner med blærevolum <200 ml i løpet av strålebehandlingsforløpet og å demonstrere at dette tallet er lavere enn uten bruk av app (historisk kontrollgruppe). For å tillate en skjev fordeling av det primære endepunktet, vil Wilcoxon-Mann-Whitney-testen brukes for bekreftende statistisk analyse. I den eksterne historiske kontrollgruppen bestående av 35 pasienter var gjennomsnittlig antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml 26,7 (SD 8,5), og mediantallet var 30 fraksjoner (IQR 22-34). En reduksjon av denne middelverdien med omtrent 30 % (til 18,7 fraksjoner) anses som klinisk relevant. For illustrative formål fører oversettelse av denne reduksjonen til et ikke-parametrisk effektstørrelsesrammeverk (for enkelhets skyld normalfordeling) til en sannsynlighet på omtrent 0,25 for at antall fraksjoner <200 ml med påminnelsesappen er større enn uten appen. Basert på denne effektstørrelsen kreves det en prøvestørrelse på 25 pasienter i den prospektive studien for sammenligning med den historiske kontrollgruppen for å sikre 90 % kraft til å oppnå statistisk signifikans med en tosidig Wilcoxon Mann-Whitney-U-test og en 5 % signifikansnivå. Forutsatt at omtrent 10 % av de registrerte pasientene ikke vil være kvalifisert for den primære analysen, siden de har mottatt mindre enn 35 fraksjoner, bør et totalt antall på 28 pasienter inkluderes i denne studien.

Statistiske analyser: Alle data registrert i case-rapportskjemaene som beskriver studiepopulasjonen (demografiske og kliniske karakteristika registrert ved baseline), effekt, sikkerhet og livskvalitet vil bli analysert beskrivende. Kategoriske data vil bli presentert i beredskapstabeller med frekvenser og prosenter og deres 95 % konfidensintervaller. Kontinuerlige data vil bli oppsummert med minst følgende: frekvens (n), median, kvartiler, gjennomsnitt, standardavvik (standardfeil), minimum og maksimum. Antall forsøkspersoner med protokollavvik under studien og lister som beskriver avvikene vil bli gitt. Generelt vil kjikvadrat-tester bli brukt til å sammenligne prosenter i en to-til-to beredskapstabell, erstattet av Fishers eksakte test hvis forventet frekvens i minst én celle i den tilknyttede tabellen er mindre enn 5. Stratifisert to -for-to beredskapstabeller vil bli analysert ved hjelp av Cochran-Mantel-Haenszel-tester. Logistiske regresjonsmodeller fungerer som multivariable metoder for binære endepunktdata. Sammenligning av ordinalvariabler mellom behandlingsarmer vil bli utført ved å bruke den asymptotiske Wilcoxon-Mann-Whitney-testen, erstattet av dens eksakte versjon i tilfelle ordinalkategorier med lite antall kategorier og/eller sparsomme data innenfor kategorier. Ethvert skifte i plassering av kvantitative variabler mellom studiegrupper vil også bli utført med Wilcoxon-Mann-Whitney-testene. Alle pasienter som har startet strålebehandlingen og gir data om det primære endepunktet vil bli analysert (Behandlingspolicy estimand, Full Analysis Set). Dataanalysen vil bli utført i henhold til den statistiske analyseplanen (SAP), og som vil bli ferdigstilt før databaselåsing og før eventuell statistisk analyse.

Primært endepunkt: Det primære studieendepunktet er definert som antall strålefraksjoner med blærevolum <200 ml etter 35 fraksjoner av strålebehandling. Beskrivende mål på plassering og spredning vil bli brukt for å beskrive resultatene av den prospektive studien. Effekten av pasientkarakteristikker på det primære endepunktet vil bli vurdert ved hjelp av Wilcoxon-to prøvetester. Disse faktorene inkluderer alder (<75 vs. ≥75 år), Karnofsky ytelsesscore (70-80 vs. 90-100), kroppsmasseindeks (<30 vs. ≥30=fedme), prostatavolum før strålebehandling (< 60 vs. ≥60 mL), risikogruppe for prostatakreft (lav til middels vs. høy), og antihormonell behandling før og/eller i løpet av strålebehandling (nei vs. ja). For bekreftende analyse vil den prospektive studien sammenlignes med den historiske kontrollgruppen som beskrevet i avsnitt 6.1 ved hjelp av en tosidig Wilcoxon-Mann-Whitney to-prøvetest og signifikansnivå på 5 %. Som beskrevet i avsnitt 6.1 forventes en høy grad av sammenlignbarhet av pasientpopulasjonen mellom de prospektive studiedataene og det retrospektive pasientdatasettet. Imidlertid vil potensiell heterogenitet av studiepopulasjoner bli identifisert ved å sammenligne pasientkarakteristikkene oppført ovenfor med Wilcoxon-Mann-Whitney-tester. Homogenitet antas hvis alle resulterende p-verdier er over 20 %. Enhver faktor som indikerer en tendens til heterogenitet (dvs. p<0,20) vil inkluderes i en multivariabel telling data Poisson regresjonsmodell med antall strålingsfraksjoner med blærevolum < 200 ml som avhengig variabel og inkludert de respektive faktorene og den binære faktoren (prospektiv studie vs historisk kontroll) som uavhengige variabler. I tilfelle bevis på overspredning vil Poisson-modellen bli erstattet av en negativ binomial modell.

Sekundære endepunkter: I tillegg til det primære studiens endepunkt, vil sekundære endepunkter bli gjenstand for statistisk analyse. Siden det ikke er mulig å sammenligne med historiske data, fokuserer disse analysene kun på beskrivende statistisk analyse. Resultatene av pasienttilfredshet vil bli brukt til å avgjøre om appen trenger modifikasjoner: Ved misnøyefrekvens >20 %, trenger påminnelsesappen modifikasjoner. Ved misnøyeprosent >40 % vil det anses som ikke nyttig.