Tratamento Metronômico com Vinorelbina Oral Diária como Quimioterapia de Primeira Linha em Pacientes com Câncer de Mama Avançado/Metastático Receptor Hormonal Positivo (HR+)/Receptor 2 Negativo do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2-) (VinoMetro)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito (datado e assinado pessoalmente) antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo
2. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e/ou do cronograma de acompanhamento
3. Paciente do sexo feminino ≥ 18 anos de idade
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, que o investigador avalia como estável no momento da triagem
5. Expectativa de vida estimada ≥ 16 semanas
6. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente
7. Doença localmente avançada ou metastática documentada, previamente não tratada por quimioterapia paliativa e não passível de tratamento curativo
8. Doença positiva para receptor hormonal determinada por ≥ 1% de células coradas positivas para receptor de estrogênio e/ou progesterona por imuno-histoquímica no tumor primário ou em um local metastático
9. Doença HER2-negativa avaliada por imuno-histoquímica 0-1+ (IHC) ou 2+ IHC com hibridização in situ fluorescente negativa (FISH) ou CISH) no tumor primário ou em um local metastático
10. Disponibilidade de arquivo (da amostra obtida mais recentemente) ou tecido tumoral fresco de pacientes incluídos no estudo para a análise de biomarcadores metronômicos relevantes; um bloco de tumor (preferencial) ou um mínimo de 12 (recomendado: 15) lâminas não coradas a serem fornecidas
11. Recaída ≤ 12 meses a partir do final da terapia hormonal adjuvante ou progressão durante/após ≥ 1 linha de terapia endócrina no cenário metastático e/ou não é mais candidato a terapia endócrina adicional
12. Quimioterapia (neo)adjuvante prévia é permitida, se o intervalo entre o término da quimioterapia e a data de registro for > 12 meses
13. O tratamento prévio com everolimo e/ou palbociclibe no quadro da terapia hormonal é permitido
14. Estadiamento completo antes do registro (TC/RM de tórax e TC/RM de abdômen/pelve ≤ 28 dias antes do registro; cintilografia óssea ≤ 3 meses antes do registro)
15. Presença de ≥ 1 lesão mensurável conforme RECIST 1.1, que não tenha sido previamente irradiada

16. Medula óssea, função hepática e renal adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (≤ 3 x LSN em caso de metástase hepática)
    • Transaminases hepáticas ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas)
    • Fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN (a depuração da creatinina deve ser avaliada com base na fórmula de Cockcroft-Gault em caso de valores limítrofes e deve então ser ≥ 50 ml/min)
17. As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo clinicamente aceito para evitar a gravidez durante 2 meses antes do registro, durante todo o período do estudo e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo, de forma que o risco de gravidez seja minimizado; contracepção confiável inclui abstinência sexual, esterilização masculina ou métodos de barreira dupla (por exemplo, uma combinação de preservativo masculino com diafragma).
18. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo
19. Capacidade do paciente para entender o caráter e as consequências individuais deste ensaio clínico.

Critério de exclusão:

1. Nenhuma recuperação para efeitos colaterais ≤ Grau (G)1 (exceção: alopecia) de qualquer tratamento antineoplásico anterior
2. Doença de câncer de mama localmente avançado ou metastático agressivo que requer terapia de combinação sistêmica
3. Envolvimento conhecido ou suspeito do sistema nervoso central (SNC) e/ou leptomeníngeo
4. Neuropatia periférica atual ≥ G2
5. Disfagia ou incapacidade de engolir medicação oral
6. Síndrome de má absorção ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção importante do estômago ou intestino delgado proximal que pode afetar a absorção de vinorelbina oral

7. Outra doença grave ou condição médica, tais como, mas não limitadas a:

   • Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada (como: insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (NYHA ≥ II); fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%; arritmia cardíaca significativa; fibrilação atrial; anormalidade de condução, como síndrome do QT longo congênito ou bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau/completo; síndrome coronariana aguda, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou stent, se < 3 meses antes do registro; QTcF > 480 ms na triagem)
   • Hipertensão não controlada (> 140/100 mmHg em repouso (média de 3 leituras consecutivas))
   • Diabetes mellitus instável
   • hipercalcemia descontrolada
   • Infecções ativas clinicamente significativas (atual ou nas últimas 2 semanas antes do registro)
   • Aloenxerto de órgão anterior
8. Tratamento prévio com vinorelbina ou outros alcaloides da vinca
9. Terapia endócrina concomitante (por exemplo, tamoxifeno, inibidores da aromatase, fulvestrant) para câncer de mama avançado
10. Uso concomitante de vacina contra febre amarela ou outra vacina de vida atenuada
11. Tratamento concomitante com inibidores fortes do CYP3A4 ou indutores fortes do CYP3A4 (a descontinuação antes do registro é aceitável, se clinicamente viável e eticamente aceitável)
12. Necessidade de se submeter a oxigenoterapia de longa duração
13. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes do registro e/ou sem recuperação dos efeitos colaterais dessa terapia à condição basal ou ≤ G1
14. Radioterapia ≤ 28 dias antes do registro, sem recuperação dos efeitos colaterais dessa terapia para a condição basal ou ≤ G1 e/ou irradiação de ≥ 30% da medula óssea
15. Hipersensibilidade conhecida aos alcaloides da vinca, soja, amendoim ou qualquer um dos excipientes contidos nas cápsulas orais de vinorelbina
16. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental ≤ 30 dias antes do registro
17. História de outra malignidade nos últimos 5 anos anteriores ao registro, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma in situ curado do colo do útero
18. Mulher grávida ou amamentando (lactante)