A correlação entre a angiogênese tumoral e o efeito da radioterapia em pacientes com câncer cervical

O carcinoma do colo uterino é um grave problema de saúde. Em Taiwan, o câncer cervical é a neoplasia maligna mais comum e a 5ª principal causa de morte por câncer em mulheres (depois do carcinoma de pulmão, fígado, colorretal e mama). O Departamento de Saúde estimou que em 2000 houve 2.720 novos casos de carcinoma invasivo do colo do útero e 971 mortes pela doença, além de mais de 3.566 casos de carcinoma in situ (1).

O tratamento tradicional do câncer invasivo do colo do útero tem sido por cirurgia ou radioterapia ou, em certas situações, uma combinação de ambos. A maioria das mulheres com câncer cervical em estágio inicial pode ser curada com cirurgia radical ou radioterapia. Aqueles com uma grande lesão cervical na apresentação ou com disseminação para os gânglios linfáticos pélvicos ou outros tecidos pélvicos são geralmente tratados com uma combinação de feixe externo e radiação intracavitária. (2-6) Para erradicar as micrometástases e sensibilizar as células tumorais à radiação, vários estudos exploraram o uso da radioterapia com quimioterapia concomitante. (7-10) Como os pacientes com câncer cervical geralmente apresentam doença clinicamente confinada à pelve, o controle locorregional da doença é o principal desafio para os médicos. O tratamento com cirurgia ou radioterapia cuidadosamente adaptada produziu taxas de cura impressionantes em pacientes com doença em estágio inicial. A radioterapia primária para a doença em estágio inicial oferece taxas de cura equivalentes às da histerectomia radical. Para doença mais avançada localmente, com disseminação além do útero (estágio IIB a IVA de acordo com o sistema de estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), a radioterapia é a principal modalidade de tratamento. Para esses pacientes, as taxas de cura diminuem com o avanço do estágio e do tamanho do tumor. (11) Uma razão significativa para o fracasso do tratamento em muitos pacientes é a incapacidade de obter controle sobre o câncer primário e as metástases linfonodais de primeiro escalão. (12) Pode-se esperar que a melhoria no controle local leve a melhores taxas de cura. (13) O simples aumento da dose de RT aumentará as taxas de controle local, mas o fará à custa do aumento das taxas de complicações. (14) Uma vez que o câncer do colo do útero se estendeu além do colo do útero, a cura apenas com cirurgia radical é improvável. Após relatos de vários ensaios clínicos randomizados mostrando uma melhora no tempo de progressão e sobrevida para pacientes que receberam quimiorradioterapia em comparação com a radioterapia isolada. (15-18) a quimiorradioterapia deve ser considerada como tratamento padrão para câncer cervical localmente avançado (estágio IIB-IVA) ou de alto risco em estágio inicial.

A radioterapia radical é eficaz para pacientes com câncer cervical confinado locorregionalmente em qualquer estágio. O tratamento deve ser cuidadosamente adaptado ao paciente e à extensão da doença, mas geralmente consiste em uma combinação de irradiação externa e braquiterapia. No geral, as taxas relatadas de sobrevida em 5 anos de pacientes tratados apenas com radiação são de aproximadamente 75% a 85% para estágio IB, 65% a 75% para estágio II, 30% a 50% para estágio III e 10% a 20% para estágio doença estágio IVA. Dentro dos subconjuntos de estágios, as taxas de cura estão fortemente correlacionadas com o tamanho do tumor primário e a extensão do envolvimento regional.(17, 18) Para doença localmente avançada, uma revisão sistemática e metanálise de relatórios sobre o uso de quimiorradioterapia geralmente apoiam o uso de quimiorradioterapia em vez de radioterapia isolada ou quimioterapia neoadjuvante seguida de radioterapia. (19) A quimiorradioterapia demonstrou melhorar a sobrevida global em cerca de 30% e reduziu o risco de recorrência local e à distância. O benefício absoluto de sobrevida foi estimado em 12%, embora vários estudos tenham relatado maiores benefícios de sobrevida.

A angiogênese desempenha um papel importante na patogênese do câncer (20). Estudos recentes têm relacionado a angiogênese ao crescimento e metástase do câncer(21). O crescimento de tumores sólidos e sua disseminação metastática é dependente da angiogênese e isso foi confirmado em vários estudos experimentais e clínicos (22, 23). A ultrassonografia tem sido usada no campo ginecológico há décadas. Nossos estudos anteriores mostraram que a angiogênese incremental pode ser demonstrada na tumorigênese do ovário, malignidades endometriais e câncer cervical. (24-28) Além disso, outros fatores de crescimento, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e IL-6, também foram relatados como correlacionados com a angiogênese e o prognóstico do câncer cervical (29-31), câncer de ovário (32) , e câncer de endométrio (27, 33). Demonstrou-se que a angiogênese tumoral do câncer cervical está correlacionada com a gravidade da doença e o prognóstico dos pacientes com câncer cervical em estágios iniciais (26, 29, 30, 34). Parece que a angiogênese tumoral pode ser utilizada como um bom marcador para avaliar a gravidade da doença e o prognóstico de pacientes com câncer cervical em estágio inicial.

No entanto, não existe um bom método ou marcador que possa ser utilizado para monitorar a resposta à radioterapia e avaliar o prognóstico de pacientes com câncer cervical em estágios avançados. Assim, gostaríamos de propor esta proposta para focar a angiogênese tumoral em pacientes com câncer cervical em estágios avançados. Pacientes com câncer cervical que receberão radioterapia ou quimiorradioterapia concomitante serão incluídos neste estudo. A ultrassonografia transvaginal e os fatores de crescimento relacionados à angiogênese serão avaliados para monitorar e responder ao tratamento em cada paciente. Existem vários propósitos neste estudo. Primeiramente, avaliaremos as alterações cinéticas da angiogênese tumoral em pacientes com câncer cervical que recebem radioterapia ou quimiorradioterapia concomitante. Em segundo lugar, avaliaremos se a angiogênese tumoral pode ser um marcador para monitorar a resposta da radioterapia ou quimiorradioterapia concomitante em pacientes com câncer cervical. A relação entre angiogênese tumoral e radioterapia será explorada e esclarecida por este estudo. O papel abrangente da angiogênese tumoral no câncer cervical será elucidado pelos resultados deste estudo.