Korelacja między angiogenezą guza a wpływem radioterapii u pacjentek z rakiem szyjki macicy

Rak szyjki macicy jest poważnym problemem zdrowotnym. Na Tajwanie rak szyjki macicy jest najczęstszym nowotworem złośliwym i piątą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u kobiet (po raku płuc, wątroby, jelita grubego i piersi). Departament Zdrowia oszacował, że w 2000 roku odnotowano 2720 nowych przypadków inwazyjnego raka szyjki macicy i 971 zgonów z powodu tej choroby, oprócz ponad 3566 przypadków raka in situ (1).

Tradycyjne leczenie inwazyjnego raka szyjki macicy polega na chirurgii lub radioterapii lub, w niektórych sytuacjach, na połączeniu obu tych metod. Większość kobiet z wczesnym stadium raka szyjki macicy można wyleczyć za pomocą radykalnej operacji lub radioterapii. Osoby z dużymi zmianami szyjnymi podczas prezentacji lub z przerzutami do węzłów chłonnych miednicy lub innych tkanek miednicy są zwykle leczone kombinacją promieniowania z wiązki zewnętrznej i wewnątrzjamowej. (2-6) Aby wyeliminować mikroprzerzuty i uwrażliwić komórki nowotworowe na promieniowanie, w kilku badaniach zbadano zastosowanie radioterapii z towarzyszącą chemioterapią. (7-10) Ponieważ u pacjentek z rakiem szyjki macicy choroba zwykle ogranicza się klinicznie do miednicy, głównym wyzwaniem dla lekarzy jest lokalna kontrola choroby. Leczenie ze starannie dobraną operacją lub radioterapią przyniosło imponujące wskaźniki wyleczeń u pacjentów we wczesnym stadium choroby. Pierwotna radioterapia we wczesnym stadium choroby zapewnia odsetek wyleczeń równoważny z radykalną histerektomią. W przypadku choroby bardziej zaawansowanej miejscowo, z rozsiewem poza macicę (stadium od IIB do IVA według klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa), podstawową metodą leczenia jest radioterapia. W przypadku tych pacjentów wskaźniki wyleczeń zmniejszają się wraz z zaawansowaniem i masą guza. (11) Istotną przyczyną niepowodzenia leczenia u wielu chorych jest brak możliwości opanowania raka pierwotnego i przerzutów do węzłów chłonnych pierwszego rzutu. (12) Można oczekiwać, że poprawa kontroli miejscowej doprowadzi do poprawy wskaźników wyleczeń. (13) Samo zwiększenie dawki RT zwiększy częstość wyleczeń miejscowych, ale dzieje się to kosztem zwiększonej częstości powikłań. (14) Gdy rak szyjki macicy rozszerzy się poza szyjkę macicy, wyleczenie za pomocą samej radykalnej operacji jest mało prawdopodobne. Po doniesieniach z kilku randomizowanych badań klinicznych wykazujących poprawę czasu do progresji i przeżycia u pacjentów otrzymujących chemioradioterapię w porównaniu z samą radioterapią. (15-18) chemioradioterapię należy uznać za standard postępowania w przypadku miejscowo zaawansowanego (stadium IIB-IVA) lub wczesnego stadium wysokiego ryzyka raka szyjki macicy.

Radykalna radioterapia jest skuteczna u pacjentek z ograniczonym lokoregionalnie rakiem szyjki macicy w każdym stadium zaawansowania. Leczenie musi być starannie dostosowane do pacjenta i stopnia zaawansowania choroby, ale zwykle składa się z połączenia napromieniowania wiązką zewnętrzną i brachyterapii. Ogółem, zgłaszane 5-letnie wskaźniki przeżycia pacjentów leczonych samą radioterapią wynoszą około 75% do 85% w stadium IB, 65% do 75% w stadium II, 30% do 50% w stadium III i 10% do 20% w przypadku stadium choroby IVA. W obrębie podzbiorów stadiów odsetek wyleczeń jest silnie skorelowany z rozmiarem guza pierwotnego i stopniem zajęcia regionalnego.(17, 18) W przypadku choroby zaawansowanej miejscowo przegląd systematyczny i metaanaliza doniesień dotyczących stosowania chemioradioterapii generalnie popierają stosowanie chemioradioterapii zamiast samej radioterapii lub chemioterapii neoadjuwantowej, po której następuje radioterapia. (19) Wykazano, że chemioradioterapia poprawia całkowite przeżycie o około 30% i zmniejsza ryzyko nawrotu zarówno miejscowego, jak i odległego. Bezwzględną korzyść w zakresie przeżycia oszacowano na 12%, chociaż w kilku badaniach odnotowano wyższe korzyści w zakresie przeżycia.

Angiogeneza odgrywa ważną rolę w patogenezie raka (20). Ostatnie badania powiązały angiogenezę ze wzrostem i przerzutami nowotworu(21). Wzrost guzów litych i rozprzestrzenianie się przerzutów zależy od angiogenezy, co zostało potwierdzone w kilku badaniach eksperymentalnych i klinicznych (22, 23). Ultrasonografia jest stosowana w ginekologii od dziesięcioleci. Nasze poprzednie badania wykazały, że przyrostową angiogenezę można wykazać w powstawaniu nowotworów jajnika, nowotworów endometrium i raka szyjki macicy. (24-28) Ponadto doniesiono, że inne czynniki wzrostu, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i IL-6, korelują z angiogenezą i rokowaniem raka szyjki macicy (29-31), raka jajnika (32) i raka endometrium (27, 33). Udowodniono, że angiogeneza guza w raku szyjki macicy jest skorelowana z ciężkością choroby i rokowaniem u pacjentek z rakiem szyjki macicy we wczesnych stadiach (26, 29, 30, 34). Wydaje się, że angiogeneza guza może być wykorzystana jako dobry marker do oceny ciężkości choroby i rokowania u pacjentek z rakiem szyjki macicy we wczesnym stadium.

Nie ma jednak dobrej metody ani markera, które można by wykorzystać do monitorowania odpowiedzi na radioterapię i oceny rokowania pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy. Chcielibyśmy więc zaproponować tę propozycję, aby skupić się na angiogenezie guza u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy. Do tego badania zostaną włączone pacjentki z rakiem szyjki macicy, które otrzymają radioterapię lub jednoczesną chemioradioterapię. USG przezpochwowe i czynniki wzrostu związane z angiogenezą zostaną ocenione w celu monitorowania i odpowiedzi na leczenie u każdej pacjentki. Istnieje kilka celów w tym badaniu. Najpierw ocenimy kinetyczne zmiany angiogenezy guza u pacjentek z rakiem szyjki macicy, które otrzymują radioterapię lub jednoczesną chemioradioterapię. Po drugie, ocenimy, czy angiogeneza guza może być markerem do monitorowania odpowiedzi na radioterapię lub jednoczesną chemioradioterapię u pacjentek z rakiem szyjki macicy. W tym badaniu zostanie zbadany i wyjaśniony związek między angiogenezą guza a radioterapią. Wszechstronna rola angiogenezy guza w raku szyjki macicy zostanie wyjaśniona na podstawie wyników tego badania.