Tratamento especializado para dependência versus tratamento usual para pacientes jovens com abuso de cannabis e psicose (CapOpus)

OBJETIVO DO JULGAMENTO:

O ensaio clínico randomizado visa examinar o efeito do tratamento especializado do abuso de cannabis entre jovens com psicose. O tratamento especializado da dependência é comparado com o tratamento usual. O tratamento usual é um tratamento não especializado e não manualizado.

A fim de examinar o efeito dos dois tratamentos, os pacientes são randomizados para tratamento especializado em dependência ou tratamento usual.

INTRODUÇÃO:

Clinicamente, existe consenso sobre o fato de que a cannabis pode causar sintomas psicóticos indistinguíveis da esquizofrenia, e que o abuso de cannabis entre pacientes com psicose pode manter e piorar os sintomas psicóticos. Isso também foi encontrado em estudos científicos [Linszen et al., 1994]. Vários estudos mostram que o uso de cannabis aumenta o risco de desenvolvimento de sintomas semelhantes aos da esquizofrenia, especialmente em homens jovens propensos a desenvolver psicose [Zammit et al., 2002; Arseneault et al., 2002; Arseneault et al., 2004; Henquet et al., 2005]).

Esquizofrenia comórbida e abuso de substâncias (diagnóstico duplo) foram associados em várias revisões à falta de adesão ao tratamento. Um exame sistemático de pacientes hospitalizados com esquizofrenia constatou que a falta de adesão ao tratamento estava relacionada ao abuso de substâncias e à falta de discernimento (Kamali et al., 2001). Um estudo de acompanhamento de pacientes com esquizofrenia e abuso de cannabis encontrou significativamente mais reinternações, pior funcionamento psicossocial, níveis mais altos de distúrbios do pensamento e paranóia mais pronunciada em comparação com pacientes com esquizofrenia não abusadores (Caspari, 1999).

No "Programa de Referência para a Esquizofrenia" [Sekretariatet para programador de referência, 2004], o Conselho Nacional de Saúde Dinamarquês faz a seguinte recomendação:

“Como os pacientes com esquizofrenia e abuso concomitante de cannabis têm um prognóstico pior, o sistema de tratamento deve, portanto, desenvolver métodos de tratamento que sejam eficazes para aliviar o abuso de cannabis”.

Evidências para o efeito do tratamento para abuso de cannabis:

Existem poucas evidências sobre o tratamento do abuso de cannabis, mas a literatura sugere que ela pode ser tratada com métodos eficazes para outros tipos de abuso. Vários ensaios randomizados mostram um efeito da terapia cognitivo-comportamental [Waldron e Kaminer, 2004]; no entanto, programas de tratamento que combinam entrevista motivacional, envolvimento familiar e tratamento cognitivo-comportamental parecem ser mais eficazes [McRae et al., 2003; Carroll, 2005].

Evidências para o efeito do tratamento de pacientes com diagnóstico duplo:

Uma revisão da Cochrane de 2002 conclui que existem evidências insuficientes para mostrar que qualquer método de tratamento intensivo é superior a outros [Ley et al., 2000]. Recomenda-se não oferecer o tratamento separadamente, mas como parte de programas de tratamento [Linszen et al., 1994b; Drake e outros, 2004]. Um estudo randomizado mostrou que a combinação de terapia cognitivo-comportamental, entrevista motivacional e envolvimento familiar teve um efeito positivo significativo no nível de funcionamento, sintomas psicóticos e duração dos períodos sem abuso, em comparação com o tratamento regular [Barrowclough et al., 2001] . Duas revisões concluem que há evidências positivas para o tratamento integrado com entrevistas motivacionais, terapia cognitivo-comportamental (individual ou em grupo), tratamento em 12 etapas e uma abordagem de redução de danos [Ziedonis, 2004; Rachbeisel et al., 1999].

Evidências para o efeito da intervenção baseada em grupo para o abuso de cannabis:

Não há evidências que mostrem que as intervenções em grupo são superiores ao tratamento individual (McRoberts et al., 1998; Greene, 2002). O tratamento em grupo é menos dispendioso. Em revisão de literatura, Weiss et al. concluem que a terapia de grupo especializada pode reforçar o efeito do tratamento existente (Weiss et al., 1992). Um estudo de 1999 que implementou de forma robusta uma intervenção de grupo comportamental manualizada mostrou um efeito positivo significativo nos sintomas, nível de funcionamento e custos mais baixos para serviços de suporte [Jerrell e Ridgely, 1999].

Há evidências da eficácia de um tratamento passo a passo ou fase específica que se baseia sucessivamente no engajamento, na motivação, no enfrentamento dos sintomas e na prevenção da recaída [Drake et al., 2004].

Conclusão:

Uma revisão da literatura mostra que faltam estudos randomizados que possam garantir que o tratamento de pacientes com diagnóstico duplo seja baseado em evidências. Este teste ajudará a resolver esse problema com base nas melhores práticas. Portanto, planejamos um estudo em que o tratamento combinado baseado em grupo, como entrevista motivacional, psicoeducação, terapia cognitivo-comportamental e treinamento de habilidades sociais, seja comparado com o tratamento usual.

INTERVENÇÕES:

1. A intervenção experimental: Cannabis and Psychosis (CapOpus) - o programa de tratamento especializado:

   O paciente é conectado a um gerente de caso que recebe educação e supervisão de um dos dois consultores de dependência empregados no projeto-teste.

   Os consultores de dependência estão direta e indiretamente envolvidos no tratamento do paciente. Durante o mês anterior à intervenção em grupo, um dos consultores de vícios está em contato com os pacientes uma ou duas vezes por semana. É também realizada uma reunião com a família do doente e é estabelecido um contacto quinzenal com o gestor do caso.

   Durante os três meses de intervenção em grupo, um dos consultores de toxicodependência tem contactos individuais semanais com o doente e dois encontros com a família. Além disso, o paciente segue a intervenção grupal semanal (12 encontros de 1 hora e meia) e tem contatos consultivos quinzenais com o gerente de caso.

   Durante os dois meses seguintes à intervenção de grupo, os consultores de toxicodependência mantêm contacto semanal com o doente e a família é convidada para uma reunião. Os consultores de dependência entram em contato com o gerente de caso do paciente a cada três semanas.

   Com o objetivo de criar aliança e motivação, o tratamento começa com entrevista motivacional [Miller, 1983; Miller e Rollnick, 1991]. Há boas evidências para a eficácia das entrevistas motivacionais no tratamento de curto prazo [Hettema et al., 2005; Burke e outros, 2003].

   O paciente formula metas individuais para o tratamento e é oferecida a intervenção em grupo. Os grupos consistem de 6 a 8 pacientes, com os consultores de dependência como treinadores. Cada grupo dura três meses com sessões semanais de 1 hora e meia. O grupo é conduzido em horário fixo em um dia da semana e a estrutura da pauta é a mesma em todas as reuniões.

   A intervenção grupal é seguida por dois meses durante os quais continuam os encontros individuais semanais com o paciente. Os dois consultores de dependência oferecem assistência consultiva ao gerente de caso do paciente, que também tem a possibilidade de envolver os consultores diretamente no tratamento do paciente. Todo o programa de tratamento especializado, no qual estão envolvidos os consultores de dependência, é de seis meses.

   É usado um programa de tratamento manualizado baseado no manual australiano EPPIC [Hinton et al., 2002] especialmente desenvolvido para pacientes psicóticos em primeiro episódio com abuso de cannabis. Este método está bem descrito e incorpora métodos com alto grau de evidência. São usadas entrevistas motivacionais com análises das vantagens e desvantagens do abuso contínuo. A instrução é dada em habilidades de enfrentamento em relação ao desejo e situações que geralmente desencadeiam o abuso e no desenvolvimento de estratégias pessoais para evitar ou lidar com essas situações. Além disso, as estratégias para lidar com os sintomas de abstinência e prevenir recaídas são facilitadas.

   Habilidades gerais de enfrentamento são introduzidas, como lidar com emoções desagradáveis, gerenciamento de estresse, treinamento de habilidades sociais e técnicas de relaxamento.

   Um elemento de gestão de contingência é introduzido para aumentar a motivação para a participação na intervenção de grupo. Em uma revisão Cochrane de 2006, Denis et al. concluem que o tratamento de gerenciamento de contingência pode melhorar os resultados combinados com CBT ou aprimoramento motivacional [Denis et al., 2006] O gerenciamento de contingência no estudo CapOpus está exclusivamente conectado ao reforço positivo de atendimento na intervenção em grupo. Não tem nenhuma conexão com a diminuição ou não do uso de cannabis. Os pacientes podem participar de excursões gratuitas, visitas ao cinema, etc., na companhia de um dos consultores de vícios. Além disso, sanduíches são servidos em conjunto com sessões de grupo.

   Uma parte importante de "Cannabis and Psychosis" é entender e ajudar os pacientes a entender os mecanismos que os impedem de se abster de cannabis. O objetivo geral é a redução de danos, um método que se mostrou eficaz em vários estudos [Ziedonis, 2004b; Rachbeisel et al., 1999]. O tratamento é baseado nos próprios objetivos dos pacientes para lidar com o abuso de cannabis.

   O tratamento é estruturado em torno do círculo de mudança [Prochaska, 1991; Prochaska e Diclemente, 1992]. Isso descreve as mudanças de comportamento como um processo que passa pelas fases de pré-contemplação, contemplação, preparação, ação e manutenção. A recaída é considerada parte integrante do processo, após o qual as fases devem ser repetidas.

   A pedagogia da intervenção em grupo leva em consideração que os pacientes psicóticos geralmente apresentam funcionamento cognitivo subnormal. Portanto, é importante que a estrutura de cada sessão seja previsível e o aprendizado excessivo seja incluído. Isso é feito usando a mesma agenda em cada sessão:

   • Rodada - o que aconteceu na semana passada.
   • Repetição da última sessão.
   • Trabalho de casa para esta sessão.
   • Palestra/psicoeducação (novo tema a cada sessão).
   • Discussão da experiência dos participantes com o tema.
   • Nova tarefa de casa.
   • Rodada final - avaliação.

   A participação ativa dos pacientes é facilitada por meio de discussões, encenações e tarefas de casa entre cada sessão. Para aumentar a motivação, o ensino torna-se relevante em relação à vida de cada paciente e seus objetivos individuais para o tratamento. Os princípios gerais são descritos no manual, mas cada sessão deixa espaço para adaptação aos desejos do paciente e estágio no círculo de mudança.

   Os papéis do terapeuta são diretivos e diretos, mas não críticos e não confrontadores. A ênfase está na empatia e reforço positivo, resolução de problemas e generalização para a vida diária dos pacientes. Procura-se que o ambiente seja descontraído e com espaço para humor. Para a parte final da intervenção em grupo, um paciente com abuso anterior de cannabis é envolvido como modelo.

   Os métodos de tratamento fazem parte da estrutura terapêutica cognitiva, usando psicoeducação, terapia cognitivo-comportamental e treinamento de habilidades sociais. O objetivo é garantir que os pacientes obtenham insights sobre padrões inadequados de pensamentos e ações e desenvolvam estratégias de enfrentamento. Isso é facilitado por: Exploração das razões do paciente para usar cannabis e a conexão com a sintomatologia. Mapeamento das vantagens/desvantagens do uso e cessação do uso de maconha. Sinais de alerta de desejo/recaída. Habilidades de resolução de problemas e habilidades de enfrentamento dos sintomas. Uso da análise da cadeia comportamental (Mørch e Rosenberg, 2005). Trabalhe com pensamentos automáticos negativos e pensamentos alternativos. Treinamento de habilidades sociais (por exemplo, recusar drogas, resolver conflitos e fazer novos contatos). Facilitando atividades diárias e recreativas. Prevenção de recaídas e desenvolvimento de um plano de crise.

   Estrutura dos módulos na intervenção-grupo:

   A estrutura da intervenção é baseada nas etapas do modelo de mudança de Prochaska e Diclemente (círculo de mudança). O modelo baseia-se na visão de que o paciente muitas vezes oscila entre os diferentes estágios e sofre recaídas antes de chegar ao estágio final, que marca uma mudança duradoura.

   Para apoiar o grupo e o paciente no processo de mudança de estilo de vida, os terapeutas devem ser capazes de identificar o estágio atual do grupo/paciente. Assim, a intervenção pode ser dirigida de forma específica, quer seja orientada para o reforço da motivação ou técnicas de aconselhamento, quer seja através da mudança de foco, e.g. desde explorar as razões para a mudança até fazer planos para a mudança. O objetivo é motivar o paciente a seguir as etapas; portanto, o modelo também é chamado de "ciclo motivacional" ou "círculo de mudança". Desta forma, cada sessão do grupo pode ser adaptada ao nível motivacional e estágio de mudança dos participantes.

   Sessões para a fase de pré-contemplação:

   Psicoeducação sobre:

   Conhecimento dos sintomas psicóticos. Conhecimento do efeito indutor de psicose da cannabis. Conhecimento dos riscos e danos causados ​​pelo uso de maconha. Conhecimento dos sintomas de abstinência após o uso de cannabis (Budney et al., 1999). Conhecimento do efeito da diminuição do uso (redução de danos).

   Mapeamento do padrão individual de uso, com foco nas desvantagens do uso de cannabis e nos gatilhos para o desejo e o uso. Isso é feito por meio de gráficos de registro.

   Estágio de contemplação:

   Exploração dos prós e contras do uso e cessação do uso de cannabis. Isso é usado com o objetivo de substituir algumas das vantagens do uso de cannabis por outras intervenções.

   Exploração de conexões entre abuso de cannabis e sintomatologia. A ambivalência e a resistência são abordadas de um ponto de vista de aceitação.

   Fase de preparação:

   Definição individual de metas com foco nas desvantagens do uso de cannabis. Exploração da conexão entre uso de cannabis e sintomatologia. Desenvolvimento de habilidades de enfrentamento de sintomas e estratégias alternativas de enfrentamento. Isso é facilitado pela exploração de prós/contras, análise da cadeia comportamental e exploração de pensamentos e ações automáticas negativas em relação ao abuso de cannabis.

   Treinamento de habilidades sociais para aumentar a capacidade de recusar drogas, resolver conflitos e iniciar contatos com não usuários. Introdução ao modelo de resolução de problemas (Mørch e Rosenberg, 2005).

   Estágio de ação:

   Resolução de problemas, onde são testadas estratégias de coping. Mapeamento de sinais de alerta para recaída e gatilhos para o uso de maconha. Planos individuais de crise em relação à recaída e agravamento dos sintomas.

   Fase de manutenção:

   Desenvolvimento de novas habilidades e hábitos na vida diária. Apoio (em cooperação com o gerente de caso) para manter uma vida ativa com foco nas atividades da vida diária (AVD), exercício e trabalho/educação/atividades recreativas. Ampliação da rede pessoal com não usuários de maconha. Treinamento de habilidades gerais de enfrentamento, como treinamento de habilidades sociais, manejo de emoções desagradáveis, gerenciamento de estresse e técnicas de relaxamento. Estratégias de prevenção de recaídas e estratégias de enfrentamento da fissura são testadas na vida diária. Envolvimento do paciente com ex-abuso de cannabis como consultor e modelo.

   Recaída:

   Desdramatização e normalização com foco em aprender com a recaída. Apoio para reengajamento nas fases de mudança, com foco nas próprias estratégias de enfrentamento do paciente.

   Adesão ao programa:

   Para garantir a adesão ao programa, o número de contatos com o paciente, a família do paciente e o gerente de caso são registrados durante o período de intervenção de seis meses. Os formulários de registo de adesão ao programa são implementados em sessões individuais e em grupo. Os formulários de inscrição são também utilizados para garantir que os conteúdos planeados na intervenção de grupo são suficientemente implementados. Esses formulários são anonimizados e revisados ​​pelo assistente de pesquisa.

   Os consultores de dependência são supervisionados por um supervisor externo com experiência em abuso de cannabis, entrevistas motivacionais e terapia cognitivo-comportamental.

2. A intervenção de controle: tratamento individual não especializado:

O programa de tratamento não especializado é realizado por funcionários do OPUS (tratamento para jovens com psicose em Copenhague), no Tratamento Comunitário Assertivo ou em Centros Comunitários de Saúde Mental. Assim, a intervenção de controle é idêntica ao tratamento que ordinariamente é oferecido a esse grupo de pacientes. A frequência de contato com os pacientes pode variar. Não existe um manual padronizado para este tratamento. A abordagem do tratamento é de apoio e não de condenação. É importante aconselhar o paciente sobre estratégias alternativas de enfrentamento e encorajar cada pequena redução no abuso.

PLANO DE PESQUISA:

Um assistente de pesquisa é responsável por conduzir as entrevistas no momento da inclusão no estudo, aos seis meses e novamente dez meses depois. Assim, a primeira entrevista de acompanhamento é realizada quando o tratamento especializado CapOpus é concluído. A segunda entrevista de acompanhamento é realizada quatro meses após o término do tratamento especializado.

Os instrumentos de avaliação usados ​​como medidas de efeito são todos escalas psicométricas validadas, que o assistente de pesquisa está certificado para usar.

Os pacientes encaminhados serão avaliados por um assistente de pesquisa para garantir que atendam aos critérios de inclusão.

Randomização e cegamento:

A randomização em um dos dois braços de tratamento é realizada após a avaliação inicial. Em primeiro lugar, a randomização é estratificada pela gravidade do abuso de cannabis medida pelo TLFB, criando dois substratos; um dos pacientes que usou cannabis por menos de 15 dias nos últimos 30 dias e um dos pacientes que usou cannabis por 15 dias ou mais. Isso é feito para evitar o risco de super-representação de usuários pesados ​​de cannabis em qualquer um dos grupos de tratamento. Da mesma forma, a randomização será estratificada com base no referenciador - OPUS, CMHC ou ACT, pois é improvável que os pacientes desses três referenciadores sejam comparáveis ​​em relação aos sintomas psicóticos e nível de funcionamento.

A Copenhagen Trial Unit (CTU) realizará a randomização centralizada e somente a CTU saberá o tamanho do bloco usado para randomizar. Um assistente de pesquisa fornece informações sobre os pacientes à CTU após a realização da avaliação inicial. A CTU então realiza o procedimento de randomização com base em sequências de alocação geradas por computador e comunica o tratamento alocado aos consultores do CapOpus responsáveis ​​pela intervenção experimental do CapOpus. Se um paciente for alocado para intervenção CapOpus, os consultores entrarão em contato com o paciente. Independentemente da alocação, os consultores também entram em contato com o gerente de caso do paciente, para que a intervenção de tratamento usual possa ser iniciada. Este procedimento garante que o assistente de pesquisa, que fará as avaliações subseqüentes do paciente, esteja cego para a intervenção alocada. O cegamento é mantido até o final do ensaio. Os pacientes são instruídos a não revelar detalhes que possam fazer com que o assistente de pesquisa deduza qual tratamento está recebendo. Em cada um dos dois pontos de avaliação de acompanhamento, o assistente de pesquisa registrará um palpite sobre qual tratamento o paciente está recebendo. Quando o teste terminar, a confiabilidade entre avaliadores entre o tratamento real e o palpite do assistente de pesquisa será estimada usando o coeficiente kappa de Cohen para avaliar se o cegamento foi bem-sucedido.

Medições de efeito:

As seguintes medições de efeito são usadas na linha de base, após seis meses e após dez meses:

1. Gravidade do abuso. Avaliação do número de dias com abuso de cannabis durante o último mês com Time Line Follow-Back (Sobell e Sobell, 1992). Essa medição de efeito é a melhor para medir o efeito que o estudo pretende influenciar; ou seja, se o número de dias com uso de cannabis pode ser reduzido. As informações fornecidas pelos pacientes sobre o uso de cannabis serão validadas com os resultados da análise de sangue. Exames de sangue são feitos nas entrevistas de acompanhamento de seis meses e dez meses.

   Se a comparação dos resultados da análise de sangue e o auto-relato do paciente no Time Line Follow-Back indicar que os relatórios do paciente são confiáveis, o Time Line Follow-Back é usado para medir o efeito.

2. A influência e a gravidade do uso de outras substâncias, incluindo medicamentos prescritos, e o estabelecimento da gravidade das consequências do uso de cannabis são avaliados usando as seções 11 (uso de álcool) e 12 (uso de substâncias psicoativas que não o álcool) da entrevista SCAN (Agendas para Avaliação Clínica em Neuropsiquiatria).[Ala e outros, 1990]
3. Os sintomas de psicose são avaliados pelo uso da escala de síndrome positiva e negativa (PANSS) para esquizofrenia. [Kay et al., 1987] Um psiquiatra, que não conhece a alocação dos pacientes, avalia amostras de entrevistas gravadas em vídeo para medir a confiabilidade da classificação dessas entrevistas

4. Função cognitiva: o Teste de Leitura para Adultos Dinamarquês (DART) é usado como uma estimativa do QI pré-psicótico. A velocidade do processamento da informação é avaliada com a codificação de símbolos BACS e com o Trailmaking A. A atenção/vigilância é avaliada pelo teste CBT. A memória de trabalho é avaliada com o Trailmaking B. A memória e o aprendizado verbal são avaliados com o Teste de Aprendizagem Verbal Hopkins. O funcionamento executivo é avaliado com NAB Mazes.

   O funcionamento social (principais áreas da vida; vida comunitária, social e cívica) é avaliado com o WHODASII.

5. A qualidade de vida é avaliada com MANSA e EQ-5D.
6. A satisfação do usuário é avaliada com o Questionário de Satisfação do Cliente [Larsen et al., 1979]
7. As despesas para a intervenção experimental (CapOpus) e a intervenção de controle são medidas examinando o número de tratamento ambulatorial e os dias de cama em ambos os grupos de tratamento.

O seguimento está previsto para seis meses, porque os pacientes em tratamento especializado CapOpus acabaram de terminar a intervenção nesse momento. Opta-se pelo seguimento aos dez meses, pois permite um seguimento de quatro meses após o término do tratamento especializado.

Tamanho da amostra e cálculo do poder:

Nosso cálculo do tamanho da amostra de poder é baseado em um teste t com cinco dias a menos de uso de cannabis em um dos tratamentos e com um desvio padrão de cinco. Isso significa que 22 pacientes devem ser alocados para cada um dos dois tratamentos. No estudo OPUS, aqueles que receberam tratamento padrão e que tiveram abuso de substâncias no início do estudo tiveram uma taxa de abandono de 37% após um ano. Generalizando isso para o presente estudo e ignorando a probabilidade de um abandono menor no braço de intervenção, exigimos que pelo menos 35 pacientes sejam alocados para cada intervenção. No entanto, pretendemos incluir entre 60 e 70 pacientes em cada grupo para poder medir as diferenças nos resultados secundários. Na intervenção em grupo, a inclusão máxima é de 32 pacientes anualmente (4x8); portanto, é necessário que o projeto continue por vários anos para recrutar o número necessário de pacientes.

O número necessário de pacientes pode ser garantido com o lançamento do projeto como uma cooperação entre as três equipes OPUS em Copenhague, Tratamento Comunitário Assertivo, Centros Comunitários de Saúde Mental e instalações de tratamento para usuários de maconha em Copenhague e Frederiksberg.

Estatisticas:

A principal hipótese nula a ser testada é que não há diferença entre os dois braços de tratamento em relação à diminuição do uso de cannabis. Todos os pacientes randomizados serão analisados, inclusive aqueles que deixarem de receber tratamento, de acordo com o princípio de intenção de tratar. Medidas de resultados contínuos, incluindo o resultado primário de redução de dias com abuso de cannabis, serão analisadas usando modelos mistos de análise de variância (ANOVA) com medições repetidas. Isso incluirá análises de interação de tempo e tipo de tratamento, a fim de avaliar o efeito ao longo do tempo. Medidas de resultados binários serão analisadas usando modelos de regressão logística multivariados. O subgrupo de pacientes que completam todo o tratamento experimental será comparado com todos os randomizados para o estudo. Análises de sensibilidade serão realizadas para avaliar o efeito do tratamento em pacientes inacessíveis para acompanhamento. Isso será conduzido pela metodologia de imputação múltipla.

Publicação:

Os resultados do ensaio serão publicados em revistas nacionais e internacionais. A autoria é determinada em um acordo de cooperação para todo o projeto. As publicações serão divulgadas de acordo com as diretrizes de publicação de estudos randomizados do Consort e Vancouver.

Considerações éticas:

Os participantes são convidados por carta para uma avaliação pelo assistente de pesquisa, que apresenta o ensaio aos pacientes, oralmente e por escrito. As entrevistas de pesquisa podem ocorrer no Hospital Bispebjerg, no OPUS, na casa do paciente ou onde for possível. Na apresentação oral, afirma-se explicitamente que a participação é voluntária e não perigosa, e que o paciente pode retirar o consentimento informado a qualquer momento sem quaisquer consequências para o tratamento. O consentimento informado oral e escrito é obtido. O estudo está registrado no comitê de ética, na agência de vigilância de dados e em 'clinicaltrials.gov'.