Everolimo, Temozolomida e Radioterapia no Tratamento de Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recentemente Diagnosticado (RTOG 0913)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histologicamente comprovado de glioblastoma (grau IV da OMS) confirmado por revisão anatomopatológica central antes do registro da Etapa 2. Como o gliossarcoma é uma variante do glioblastoma, o gliossarcoma também é um diagnóstico elegível.

2. Tecido tumoral disponível para estudos correlativos (exigido apenas na fase II, conforme descrito abaixo).

   • Os pacientes devem ter pelo menos 1 bloco de tecido; se um bloco não puder ser enviado, podem ser enviadas duas amostras de tecido perfuradas com um perfurador de pele (2 mm de diâmetro) do bloco de tecido que contém o tumor.
   • O diagnóstico deve ser feito por excisão cirúrgica, parcial ou completa. Biópsia estereotáxica ou tecido derivado do aspirador ultrassônico Cavitron (CUSA) não é permitido para pacientes na Fase II, pois não fornecerá tecido suficiente para as análises necessárias de MGMT e pAKT/pMTOR.
3. O tumor deve ter um componente supratentorial
4. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, infecção pós-operatória e outras complicações.

5. Uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada diagnóstica com contraste (se a ressonância magnética não estiver disponível devido a dispositivos não compatíveis) do cérebro deve ser realizada no pré-operatório e no pós-operatório. A varredura pós-operatória deve ser realizada até 28 dias antes do registro da etapa 2, preferencialmente até 96 horas após a cirurgia. Os exames pré-operatórios e pós-operatórios devem ser do mesmo tipo.

   • Pacientes incapazes de se submeter a imagens de ressonância magnética devido a dispositivos não compatíveis podem ser inscritos, desde que sejam obtidas tomografias computadorizadas com contraste pré e pós-operatório e sejam de qualidade suficiente.

6. Histórico/exame físico dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
7. Exame neurológico dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
8. Documentação de doses de esteróides dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
9. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70
10. Idade ≥ 18 anos

11. Hemograma completo (CBC)/diferencial obtido dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2, com função adequada da medula óssea definida como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.800 células/mm3;
    • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3;
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb ≥ 10,0 g/dl é aceitável.)

12. Tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT INR) ≤ 1,5 para pacientes que não usam varfarina, confirmado por teste dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2.

    Os pacientes em uso de anticoagulantes em dose total (por exemplo, varfarina ou heparina de baixo peso molecular) devem atender a ambos os critérios a seguir:

    • Sem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas)
    • INR dentro da faixa (entre 2 e 3) em uma dose estável de anticoagulante oral ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular

13. Função renal adequada, conforme definido abaixo:

    • Nitrogênio ureico no sangue (BUN) ≤ 30 mg/dl dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2

14. Função hepática adequada, conforme definido abaixo:

    • Bilirrubina ≤ 1,5 x faixa normal dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
    • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x faixa normal dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
    • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x faixa normal dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
15. Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN (limite superior do normal). Observação: Se um ou ambos os limites forem excedidos, o paciente só poderá ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
16. Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro da etapa 2
17. Mulheres com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino devem praticar contracepção adequada
18. O paciente deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes do registro

Critério de exclusão:

1. Malignidade invasiva anterior (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos (por exemplo, carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero são todos permitidos)
2. Glioma maligno recorrente ou multifocal
3. Metástases detectadas abaixo do tentório ou além da abóbada craniana
4. Uso prévio de pastilhas Gliadel ou qualquer outro tratamento intratumoral ou intracavitário
5. Radioterapia prévia na cabeça ou pescoço (exceto para câncer glótico T1), resultando em sobreposição de campos de radioterapia
6. Quimioterapia prévia ou radiossensibilizadores para câncer de cabeça e pescoço; observe que a quimioterapia anterior para um câncer diferente é permitida, exceto temozolomida ou RAD001 anteriores.
7. Radioterapia ou quimioterapia prévia para glioblastoma

8. Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association
   • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
   • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso no ar ambiente
   • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
   • Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas que requerem antibióticos intravenosos
   • Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
   • Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) com base na definição atual dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) ou soropositividade conhecida para HIV; observe, no entanto, que o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo. A necessidade de excluir pacientes com HIV/AIDS deste protocolo é necessária porque os tratamentos envolvidos neste protocolo podem ser significativamente imunossupressores.
   • Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do médico assistente, podem colocar o paciente em alto risco de toxicidade por radiação
   • Outras doenças médicas importantes ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo