Everolimus, temozolomide e radioterapia nel trattamento di pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi (RTOG 0913)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente comprovata di glioblastoma (grado IV dell'OMS) confermata dalla revisione patologica centrale prima della registrazione del passaggio 2. Poiché il gliosarcoma è una variante del glioblastoma, anche il gliosarcoma è una diagnosi ammissibile.

2. Tessuto tumorale disponibile per studi correlati (richiesto solo nella fase II, come descritto di seguito).

   • I pazienti devono avere almeno 1 blocco di tessuto; se non è possibile inviare un blocco, possono essere inviati due campioni di tessuto perforati con un punzone cutaneo (2 mm di diametro) dal blocco di tessuto contenente il tumore.
   • La diagnosi deve essere effettuata mediante escissione chirurgica, parziale o completa. La biopsia stereotassica o il tessuto derivato dall'aspiratore ultrasonico Cavitron (CUSA) non sono consentiti per i pazienti in fase II, in quanto non forniranno tessuto sufficiente per le analisi MGMT e pAKT/pMTOR richieste.
3. Il tumore deve avere una componente sopratentoriale
4. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della chirurgia, dell'infezione postoperatoria e di altre complicazioni.

5. Prima e dopo l'intervento deve essere eseguita una risonanza magnetica o TC diagnostica con mezzo di contrasto (se la risonanza magnetica non è disponibile a causa di dispositivi non compatibili) del cervello. La scansione postoperatoria deve essere eseguita entro 28 giorni prima della registrazione della fase 2, preferibilmente entro 96 ore dall'intervento. Le scansioni preoperatorie e postoperatorie devono essere dello stesso tipo.

   • Possono essere arruolati pazienti che non possono sottoporsi a imaging MRI a causa di dispositivi non compatibili, a condizione che vengano ottenute scansioni TC pre e postoperatorie con mezzo di contrasto e siano di qualità sufficiente.

6. Anamnesi/esame fisico entro 14 giorni prima della fase 2 registrazione
7. Esame neurologico entro 14 giorni prima della fase 2 registrazione
8. Documentazione delle dosi di steroidi entro 14 giorni prima della fase 2 registrazione
9. Karnofsky performance status ≥ 70
10. Età ≥ 18 anni

11. Emocromo completo (CBC)/differenziale ottenuto entro 14 giorni prima della registrazione della fase 2, con un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.800 cellule/mm3;
    • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3;
    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dl (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hgb ≥ 10,0 g/dl è accettabile.)

12. Tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT INR) ≤ 1,5 per i pazienti non trattati con warfarin confermati dai test entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione.

    I pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena (p. es., warfarin o eparina a basso peso molecolare) devono soddisfare entrambi i seguenti criteri:

    • Nessun sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (p. es., tumore che coinvolge i vasi principali o varici note)
    • INR compreso nell'intervallo (tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare

13. Adeguata funzionalità renale, come definita di seguito:

    • Azoto ureico nel sangue (BUN) ≤ 30 mg/dl entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione

14. Adeguata funzionalità epatica, come definita di seguito:

    • Bilirubina ≤ 1,5 x intervallo normale entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x intervallo normale entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x intervallo normale entro 14 giorni prima della fase 2 della registrazione
15. Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN (limite superiore della norma). Nota: se una o entrambe queste soglie vengono superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
16. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della fase 2 registrazione
17. Le donne in età fertile e i partecipanti di sesso maschile devono praticare un'adeguata contraccezione
18. Il paziente deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima della registrazione

Criteri di esclusione:

1. Precedenti tumori maligni invasivi (ad eccezione del cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni (ad esempio, sono tutti consentiti carcinoma in situ della mammella, della cavità orale o della cervice)
2. Glioma maligno ricorrente o multifocale
3. Metastasi rilevate sotto il tentorio o oltre la volta cranica
4. Uso precedente di wafer Gliadel o qualsiasi altro trattamento intratumorale o intracavitario
5. Precedente radioterapia alla testa o al collo (ad eccezione del carcinoma glottico T1), con conseguente sovrapposizione dei campi di radioterapia
6. Precedente chemioterapia o radiosensibilizzanti per il cancro della regione della testa e del collo; si noti che è consentita una precedente chemioterapia per un tumore diverso, ad eccezione della precedente temozolomide o RAD001.
7. Precedente radioterapia o chemioterapia per glioblastoma

8. Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
   • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
   • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
   • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
   • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate che richiedono antibiotici per via endovenosa
   • Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
   • Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) o sieropositività nota dell'HIV; si noti, tuttavia, che il test HIV non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo. La necessità di escludere i pazienti con HIV/AIDS da questo protocollo è necessaria perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi.
   • Disturbi attivi del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia, che secondo il medico curante possono esporre il paziente ad alto rischio di tossicità da radiazioni
   • Altre gravi malattie mediche o menomazioni psichiatriche che secondo l'opinione dello sperimentatore impediranno la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo