Tratamento perioperatório de metástases hepáticas ressecáveis (PERIMAX)

Principais critérios de seleção:

1. CCR histológico comprovado com metástases hepáticas metacrônicas ou sincrônicas completamente ressecáveis ​​(conforme julgado pelo cirurgião responsável).
2. Os pacientes devem ter sido submetidos à ressecção completa (R0) do tumor primário pelo menos 4 semanas antes da randomização. Ou em caso de doença síncrona com primária intacta; o tumor primário deve ser R0 ressecável junto com as metástases hepáticas e o paciente tem um tumor primário não obstrutivo e pode receber quimioterapia pré-operatória antes da cirurgia. Primário retal síncrono não é permitido.
3. Doença hepática mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1).
4. Nenhuma evidência de metástase extra-hepática de CCR.
5. Os pacientes devem ter de 18 a 75 anos.
6. Status de desempenho ECOG ≤ 1
7. Sem quimioterapia anterior para doença metastática. A radioterapia isolada é permitida se administrada antes ou após o protocolo de tratamento.
8. A quimioterapia adjuvante anterior para CCR primário é permitida se concluída pelo menos 6 meses antes da inclusão neste estudo.

9. Todos os testes a seguir devem ser feitos dentro de 4 semanas antes da randomização

   • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L e hemoglobina > 9 g/dL ou 5,59 mmol/l.
   • Creatinina sérica inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) (para excluir insuficiência renal grave); sem proteinúria significativa (vareta de urina para proteinúria ³ 2+. Se a vareta de urina for ³ 2+, a urina de 24 horas deve demonstrar £ 1 g de proteína em 24 horas para que o paciente seja elegível).
   • Ausência de insuficiência hepática importante (bilirrubina < 1,5 x LSN e aspartato aminotransferase (ASAT)/alanina aminotransferase (ALAT) < 5 x LSN).
   • Os pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica devem apresentar INR < 1,5 LSN e aPTT < 1,5 LSN nos 7 dias anteriores ao registro. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme norma médica da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes há pelo menos duas semanas no momento do registro .
10. Sem gravidez ou amamentação. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo em mulheres na pré-menopausa e mulheres < 1 ano após o início da menopausa é necessário antes de entrar no estudo. Nota: um teste negativo deve ser reconfirmado por um teste de urina, caso a janela de 7 dias seja excedida.
11. Contracepção adequada é necessária durante e por 3 meses após o tratamento do estudo para pacientes do sexo masculino e feminino, se houver risco de concepção.
12. Nenhum procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização.
13. Nenhuma exposição anterior à terapia de direcionamento de VEGF/VEGFR nos últimos 12 meses.
14. Ausência de trombose ou sangramento grave nos 6 meses anteriores à entrada no estudo (exceto sangramento do tumor antes de sua ressecção cirúrgica) e nenhuma evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
15. Ausência de neuropatia periférica NCI CTCAE-grau ≥ 1, doença inflamatória intestinal ativa ou outra doença intestinal causando diarreia crônica (definida como > 4 evacuações amolecidas por dia), complicações graves de feridas, úlceras ou fraturas ósseas.
16. Nenhuma evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
17. Nenhum tratamento concomitante com ASS > 325 mg ou AINEs, conhecidos por inibir a função plaquetária, sorivudina ou compostos análogos ou preparações de erva de São João.