Avaliação da Bardoxolona Metila em Pacientes com Hipertensão Pulmonar (HP) - LARIAT

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos do sexo masculino e feminino ≥ 18 a ≤ 75 anos de idade após o consentimento do estudo;
2. IMC > 18,5 kg/m²
3. Hipertensão pulmonar sintomática Classe II e III da OMS;

4. Grupo I, III ou V da OMS de acordo com os seguintes critérios:

   1. Se diagnosticado com HAP do Grupo I da OMS, um dos seguintes subtipos:

      • HAP idiopática ou hereditária;
      • HAP associada a doença do tecido conjuntivo;
      • HAP associada a shunt sistêmico-pulmonar congênito simples pelo menos 1 ano após o reparo do shunt;
      • HAP associada a anorexígeno ou toxicidade induzida por drogas;
      • HAP associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV); ou

   2. Se a HP do Grupo III da OMS, o diagnóstico primário deve ser um dos seguintes subtipos:

      • DPI associada à doença do tecido conjuntivo (CTD-ILD);
      • Fibrose pulmonar idiopática (FPI);
      • Pneumonia intersticial inespecífica (PINE); ou
   3. Se houver HP do Grupo V da OMS, o paciente deve ser diagnosticado com sarcoidose;
5. Teve um cateterismo cardíaco direito diagnóstico realizado e documentado dentro de 36 meses antes do Dia 1 que confirmou o diagnóstico de HP
6. Se o Grupo I da OMS estiver recebendo não mais do que três (3) terapias para HAP específicas para doenças aprovadas pela FDA, exceto para prostaciclina/análogos de prostaciclina intravenosa (iv). A terapia de PAH deve estar em uma dose estável por pelo menos 90 dias antes do Dia 1;
7. Tem função renal adequada definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula de 4 variáveis ​​Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD);

Critério de exclusão:

1. Participação em outros estudos clínicos intervencionistas envolvendo produtos farmacêuticos sendo testados ou utilizados de forma diferente da forma aprovada ou quando utilizados para indicação não aprovada nos 30 dias anteriores ao Dia 1;
2. Início de um programa de exercícios para reabilitação cardiopulmonar dentro de 3 meses (90 dias) antes do Dia 1 ou início planejado durante a Parte 1 do estudo;
3. Parou de receber qualquer terapia de HP crônica dentro de 60 dias antes do Dia 1;
4. Exigência de recebimento de inotrópicos intravenosos até 30 dias antes do Dia 1;
5. Tem hipertensão sistêmica não controlada, conforme evidenciado por pressão arterial sistólica (PA) sentado > 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica sentado > 100 mm Hg durante a triagem após um período de repouso;
6. Tem PA sistólica < 90 mm Hg durante a Triagem após um período de repouso;
7. Pacientes do Grupo III ou V da OMS que em repouso requerem oxigênio suplementar a uma taxa >4 L/min e têm níveis de saturação de oxigênio capilar periférico <92%;

8. Tem um histórico de doença cardíaca clinicamente significativa do lado esquerdo e/ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes:

   1. Doença valvar congênita ou adquirida, se clinicamente significativa, além de insuficiência valvular tricúspide devido à hipertensão pulmonar;
   2. Constrição pericárdica;
   3. Cardiomiopatia restritiva ou congestiva;
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% por ecocardiograma (ECO) dentro de 60 dias do Dia 1;
   5. Qualquer história atual ou prévia de doença coronariana sintomática (infarto do miocárdio prévio, intervenção coronária percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio ou dor torácica anginosa);
9. Insuficiência cardíaca agudamente descompensada 30 dias antes do Dia 1, conforme avaliação do Investigador;
10. História de septostomia atrial nos 180 dias anteriores ao Dia 1;
11. História de apneia obstrutiva do sono não tratada;
12. Tem história de hipertensão portal ou doença hepática crônica, incluindo hepatite B e/ou hepatite C (com evidência de infecção recente e/ou replicação ativa do vírus) definida como insuficiência hepática leve a grave (Child-Pugh Classe A-C);
13. Níveis de aminotransferase sérica (ALT ou AST) > o limite superior do normal (ULN) na triagem;

14. Para pacientes com HAP associada ao HIV, qualquer um dos seguintes:

    1. Infecções oportunistas ativas concomitantes nos 180 dias anteriores à Triagem;
    2. Carga viral detectável até 90 dias antes da triagem;
    3. Contagem de células T de designação de cluster (CD+) < 200 mm3 dentro de 90 dias antes da triagem;
    4. Mudanças no regime antirretroviral nos 90 dias anteriores à Triagem;
    5. Usando pentamidina inalatória