Bardoxolon-methylevaluatie bij patiënten met pulmonale hypertensie (PH) - LARIAT

Inclusiecriteria:

1. Volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten ≥ 18 tot ≤ 75 jaar na toestemming voor onderzoek;
2. BMI > 18,5 kg/m²
3. Symptomatische pulmonale hypertensie WHO klasse II en III;

4. WHO Groep I, III of V PH volgens de volgende criteria:

   1. Indien gediagnosticeerd met WHO Groep I PAH, dan een van de volgende subtypes:

      • Idiopathische of erfelijke PAH;
      • PAH geassocieerd met bindweefselziekte;
      • PAH geassocieerd met eenvoudige, aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts ten minste 1 jaar na shuntreparatie;
      • PAH geassocieerd met anorexigene of geneesmiddelgeïnduceerde toxiciteit;
      • PAH geassocieerd met humaan immunodeficiëntievirus (HIV); of

   2. Als WHO Groep III PH dan moet de primaire diagnose een van de volgende subtypes zijn:

      • ILD geassocieerd met bindweefselziekte (CTD-ILD);
      • Idiopathische longfibrose (IPF);
      • Niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP); of
   3. Als WHO Groep V PH is, moet bij de patiënt de diagnose sarcoïdose worden gesteld;
5. Had een diagnostische rechterhartkatheterisatie uitgevoerd en gedocumenteerd binnen 36 maanden voorafgaand aan dag 1 die een diagnose van PH bevestigde
6. Als WHO Groep I niet meer dan drie (3) door de FDA goedgekeurde ziektespecifieke PAH-behandelingen heeft gekregen, met uitzondering van intraveneuze (iv) prostacycline/prostacycline-analogen. PAH-therapie moet gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis hebben;
7. Heeft een adequate nierfunctie gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 4-variabele formule;

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken waarbij farmaceutische producten worden getest of gebruikt op een andere manier dan de goedgekeurde vorm of bij gebruik voor een niet-goedgekeurde indicatie binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1;
2. Start van een oefenprogramma voor cardiopulmonale revalidatie binnen 3 maanden (90 dagen) voorafgaand aan dag 1 of geplande start tijdens deel 1 van het onderzoek;
3. Gestopt met het ontvangen van een chronische PH-therapie binnen 60 dagen voorafgaand aan dag 1;
4. Vereiste voor ontvangst van intraveneuze inotropen binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1;
5. Heeft ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit systolische bloeddruk (BP) in zittende houding > 160 mm Hg of diastolische bloeddruk in zittende houding > 100 mm Hg tijdens de screening na een periode van rust;
6. Heeft systolische bloeddruk < 90 mm Hg tijdens Screening na rustperiode;
7. WHO-groep III- of V-patiënten die in rust aanvullende zuurstof nodig hebben met een snelheid van > 4 l/min en een perifere capillaire zuurstofverzadiging van < 92% hebben;

8. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante linkszijdige hartziekte en/of klinisch significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   1. Aangeboren of verworven klepaandoening indien klinisch significant behalve tricuspidalisklepinsufficiëntie als gevolg van pulmonale hypertensie;
   2. Pericardiale vernauwing;
   3. restrictieve of congestieve cardiomyopathie;
   4. Linkerventrikelejectiefractie < 40% per echocardiogram (ECHO) binnen 60 dagen na dag 1;
   5. Elke huidige of eerdere voorgeschiedenis van symptomatische coronaire ziekte (eerdere myocardinfarct, percutane coronaire interventie, bypassoperatie van de kransslagader of angineuze pijn op de borst);
9. Acuut gedecompenseerd hartfalen binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1, volgens de beoordeling van de onderzoeker;
10. Geschiedenis van atriale septostomie binnen 180 dagen voorafgaand aan dag 1;
11. Geschiedenis van obstructieve slaapapneu die onbehandeld is;
12. Heeft een voorgeschiedenis van portale hypertensie of chronische leverziekte, waaronder hepatitis B en/of hepatitis C (met bewijs van recente infectie en/of actieve virusreplicatie), gedefinieerd als milde tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A-C);
13. Serum aminotransferase (ALT of AST) niveaus > de bovengrens van normaal (ULN) bij screening;

14. Voor patiënten met HIV-geassocieerde PAH, een van de volgende:

    1. Gelijktijdige actieve opportunistische infecties binnen 180 dagen voorafgaand aan de screening;
    2. Detecteerbare viral load binnen 90 dagen voorafgaand aan Screening;
    3. Clusteraanduiding (CD+) Aantal T-cellen < 200 mm3 binnen 90 dagen voorafgaand aan Screening;
    4. Veranderingen in het antiretrovirale regime binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening;
    5. Het gebruik van geïnhaleerde pentamidine