Valutazione del bardoxolone metile nei pazienti con ipertensione polmonare (PH) - LARIAT

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di sesso maschile e femminile di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 75 anni al momento del consenso allo studio;
2. IMC > 18,5 kg/m²
3. Ipertensione polmonare sintomatica OMS classe II e III;

4. Gruppo OMS I, III o V PH secondo i seguenti criteri:

   1. Se viene diagnosticata la PAH dell'OMS di gruppo I, allora uno dei seguenti sottotipi:

      • PAH idiopatica o ereditaria;
      • PAH associata a malattia del tessuto connettivo;
      • PAH associata a shunt sistemico-polmonari semplici e congeniti almeno 1 anno dopo la riparazione dello shunt;
      • IPA associata a tossicità anoressigena o indotta da farmaci;
      • IPA associata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); O

   2. Se PH di gruppo III dell'OMS, la diagnosi primaria deve essere uno dei seguenti sottotipi:

      • ILD associata a malattia del tessuto connettivo (CTD-ILD);
      • Fibrosi polmonare idiopatica (IPF);
      • polmonite interstiziale non specifica (NSIP); O
   3. Se gruppo V PH dell'OMS, al paziente deve essere diagnosticata la sarcoidosi;
5. È stato eseguito e documentato un cateterismo diagnostico del cuore destro entro 36 mesi prima del giorno 1 che ha confermato una diagnosi di IP
6. Se il gruppo I dell'OMS ha ricevuto non più di tre (3) terapie per la PAH specifiche per la malattia approvate dalla FDA, ad eccezione degli analoghi della prostaciclina/prostaciclina per via endovenosa (iv). La terapia per la PAH deve essere a una dose stabile per almeno 90 giorni prima del Giorno 1;
7. Ha una funzionalità renale adeguata definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula a 4 variabili Modification of Diet in Renal Disease (MDRD);

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici che coinvolgono prodotti farmaceutici testati o utilizzati in modo diverso dalla forma approvata o quando utilizzati per un'indicazione non approvata entro 30 giorni prima del Giorno 1;
2. Inizio di un programma di esercizi per la riabilitazione cardiopolmonare entro 3 mesi (90 giorni) prima del Giorno 1 o inizio programmato durante la Parte 1 dello studio;
3. Interruzione della somministrazione di qualsiasi terapia cronica per IP entro 60 giorni prima del Giorno 1;
4. Obbligo di ricezione di inotropi per via endovenosa entro 30 giorni prima del Giorno 1;
5. Ha ipertensione sistemica incontrollata come evidenziato dalla pressione arteriosa sistolica (PA) in posizione seduta > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica in posizione seduta > 100 mm Hg durante lo screening dopo un periodo di riposo;
6. Ha una pressione arteriosa sistolica <90 mm Hg durante lo screening dopo un periodo di riposo;
7. Pazienti del Gruppo III o V dell'OMS che a riposo richiedono ossigeno supplementare a una velocità >4 L/min e hanno livelli di saturazione capillare periferica dell'ossigeno <92%;

8. - Ha una storia di malattia cardiaca sinistra clinicamente significativa e/o malattia cardiaca clinicamente significativa, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

   1. Malattia valvolare congenita o acquisita se clinicamente significativa a parte insufficienza valvolare tricuspide dovuta a ipertensione polmonare;
   2. costrizione pericardica;
   3. Cardiomiopatia restrittiva o congestizia;
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% per ecocardiogramma (ECHO) entro 60 giorni dal giorno 1;
   5. Qualsiasi storia attuale o precedente di malattia coronarica sintomatica (precedente infarto miocardico, intervento coronarico percutaneo, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o dolore toracico anginoso);
9. Insufficienza cardiaca acutamente scompensata entro 30 giorni prima del giorno 1, secondo la valutazione dello sperimentatore;
10. Anamnesi di settostomia atriale nei 180 giorni precedenti al Giorno 1;
11. Anamnesi di apnea ostruttiva del sonno non trattata;
12. - Ha una storia di ipertensione portale o malattia epatica cronica, inclusa l'epatite B e/o l'epatite C (con evidenza di infezione recente e/o replicazione virale attiva) definita come compromissione epatica da lieve a grave (classe Child-Pugh A-C);
13. Livelli sierici di aminotransferasi (ALT o AST) > il limite superiore della norma (ULN) allo screening;

14. Per i pazienti con PAH associata a HIV, uno dei seguenti:

    1. Infezioni opportunistiche attive concomitanti entro 180 giorni prima dello screening;
    2. carica virale rilevabile entro 90 giorni prima dello screening;
    3. Designazione a grappolo (CD+) Conta delle cellule T < 200 mm3 entro 90 giorni prima dello screening;
    4. Modifiche del regime antiretrovirale entro 90 giorni prima dello screening;
    5. Usando pentamidina per via inalatoria