Bewertung von Bardoxolonmethyl bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) - LARIAT

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene männliche und weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 bis ≤ 75 Jahren nach Einwilligung in die Studie;
2. BMI > 18,5 kg/m²
3. Symptomatische pulmonale Hypertonie der WHO-Klassen II und III;

4. WHO-Gruppe I, III oder V PH gemäß den folgenden Kriterien:

   1. Wenn PAH der WHO-Gruppe I diagnostiziert wird, dann einer der folgenden Subtypen:

      • Idiopathische oder erbliche PAH;
      • PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen;
      • PAH im Zusammenhang mit einfachen, angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts mindestens 1 Jahr nach Shunt-Reparatur;
      • PAH im Zusammenhang mit anorexigener oder arzneimittelinduzierter Toxizität;
      • PAH im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV); oder

   2. Bei einer PH der WHO-Gruppe III muss die Primärdiagnose einer der folgenden Subtypen sein:

      • Mit Bindegewebserkrankungen assoziierte ILD (CTD-ILD);
      • Idiopathische Lungenfibrose (IPF);
      • Unspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP); oder
   3. Wenn die WHO-Gruppe V PH vorliegt, muss bei dem Patienten Sarkoidose diagnostiziert werden;
5. Hatte innerhalb von 36 Monaten vor Tag 1 eine diagnostische Rechtsherzkatheterisierung durchgeführt und dokumentiert, die eine Diagnose von PH bestätigte
6. Wenn WHO-Gruppe I, nicht mehr als drei (3) von der FDA zugelassene krankheitsspezifische PAH-Therapien erhalten hat, mit Ausnahme von intravenösem (iv) Prostacyclin/Prostacyclin-Analoga. Die PAH-Therapie muss mindestens 90 Tage vor Tag 1 in einer stabilen Dosis erfolgen;
7. Hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 4-Variablen-Formel;

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien mit pharmazeutischen Produkten, die in einer anderen als der genehmigten Form getestet oder verwendet werden oder wenn sie innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 für eine nicht genehmigte Indikation verwendet werden;
2. Beginn eines Trainingsprogramms für die kardiopulmonale Rehabilitation innerhalb von 3 Monaten (90 Tagen) vor Tag 1 oder geplanter Beginn während Teil 1 der Studie;
3. Abbruch einer chronischen PH-Therapie innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1;
4. Voraussetzung für den Erhalt von intravenösen Inotropika innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1;
5. Hat unkontrollierte systemische Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck (BP) im Sitzen (BP) > 160 mm Hg oder einen diastolischen Blutdruck im Sitzen > 100 mm Hg während des Screenings nach einer Ruhephase;
6. Hat einen systolischen Blutdruck < 90 mm Hg während des Screenings nach einer Ruhephase;
7. Patienten der WHO-Gruppe III oder V, die in Ruhe zusätzlichen Sauerstoff mit einer Rate von > 4 l/min benötigen und eine periphere kapillare Sauerstoffsättigung von < 92 % aufweisen;

8. Hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter linksseitiger Herzerkrankung und / oder klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   1. Angeborene oder erworbene Herzklappenerkrankung, wenn klinisch signifikant, abgesehen von Trikuspidalklappeninsuffizienz aufgrund von pulmonaler Hypertonie;
   2. Perikardverengung;
   3. Restriktive oder kongestive Kardiomyopathie;
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % pro Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 60 Tagen nach Tag 1;
   5. Jegliche aktuelle oder frühere symptomatische Koronarerkrankung (vorheriger Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention, Koronararterien-Bypassoperation oder anginaler Brustschmerz);
9. Akut dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 gemäß Beurteilung des Prüfarztes;
10. Vorgeschichte einer atrialen Septostomie innerhalb von 180 Tagen vor Tag 1;
11. Unbehandelte obstruktive Schlafapnoe in der Vorgeschichte;
12. Hat eine Vorgeschichte von portaler Hypertonie oder chronischer Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis B und/oder Hepatitis C (mit Hinweis auf eine kürzlich erfolgte Infektion und/oder aktive Virusreplikation), definiert als leichte bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A-C);
13. Serum-Aminotransferase (ALT oder AST)-Spiegel > die obere Grenze des Normalwerts (ULN) beim Screening;

14. Bei Patienten mit HIV-assoziierter PAH eine der folgenden:

    1. Begleitende aktive opportunistische Infektionen innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening;
    2. Nachweisbare Viruslast innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;
    3. Clusterbezeichnung (CD+) T-Zellzahl < 200 mm3 innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;
    4. Änderungen des antiretroviralen Regimes innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening;
    5. Verwendung von inhaliertem Pentamidin