Um estudo de Durvalumabe em combinação com lenalidomida com e sem dexametasona em adultos com mieloma múltiplo recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

  1. O sujeito tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
  2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos
  3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
  4. O sujeito deve ter diagnóstico documentado com não tratado anteriormente (para coorte C, o tratamento de indução e consolidação juntamente com o primeiro transplante autólogo de células-tronco (ASCT) são permitidos), mieloma múltiplo sintomático (MM) conforme definido pelos critérios abaixo:

critérios diagnósticos de MM (todos os 3 necessários);

- Proteína monoclonal presente no soro e/ou urina

• Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia

• Qualquer um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma:

  1. um ou mais dos seguintes disfunções orgânicas relacionadas ao mieloma (pelo menos um dos seguintes);

• (C) Elevação do cálcio (cálcio sérico >11,5 mg/dl)(>2,65 mmol/L)
• (R) Insuficiência renal (creatinina sérica >2 mg/dl)(177 µmol/L ou mais) ou depuração de creatinina < 40 ml/min
• (A) Anemia (hemoglobina <10 g/dL ou >2 g/dL abaixo do limite inferior do normal laboratorial)

• (B) Lesões ósseas (líticas ou osteopênicas) uma ou mais lesões ósseas na radiografia esquelética, tomografia computadorizada (TC) ou tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT)

  2. um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:

• Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal ≥60%
• Razão de cadeia leve livre sérica anormal ≥100 (kappa envolvido) ou < 0,01 (lambda envolvido)
• >1 lesões focais detectadas por imagem funcional, incluindo PET/CT e/ou ressonância magnética (MRI) de corpo inteiro

E ter doença mensurável por análises de eletroforese de proteínas, conforme definido pelo seguinte:

• Imunoglobulina G (IgG) MM: nível de paraproteína monoclonal sérica (proteína M) ≥ 1,0 g/dl ou nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
• Imunoglobulina A (IgA) MM: Nível sérico de proteína M ≥ 0,5 g/dl ou nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
• Imunoglobulina M (IgM) MM (proteína M IgM mais doença óssea lítica documentada por radiografia simples de exame do esqueleto): nível de proteína M sérica ≥ 1,0 g/dl ou nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
• Imunoglobulina D (IgD) MM: Nível sérico de proteína M ≥ 0,05 g/dl ou nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas

• MM de cadeia leve: nível de proteína M no soro ≥ 1,0 g/dl ou nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas

  5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

  6. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem:

  a. Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o tratamento do estudo. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual.

  b. Ela deve comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e documentado na fonte) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir a contracepção eficaz sem interrupção, 28 dias antes do início do tratamento do estudo, durante a terapia em estudo (incluindo interrupções de dose) e por 90 dias após a descontinuação do tratamento em estudo.

  c. Abster-se de doar óvulos e sangue por 90 dias após a dose final de durvalumabe.

  7. Sujeitos do sexo masculino devem:

  a. Praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo, mesmo se ele foi submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

  b. Abster-se de doar esperma e sangue por pelo menos 90 dias após a última dose de durvalumabe.

  8. Para a Coorte A, o indivíduo deve ser não elegível para transplante (TNE) e atender a pelo menos um dos seguintes fatores de alto risco:

  a. Anormalidades citogenéticas encontradas no clone de mieloma maligno com t(4; 14); e/ou del(17p); e/ou amplificação 1q; e/ou t(14:16); ou

  b. Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) Estágio III; ou

  c. Lactato desidrogenase sérica (LDH) > 2*ULN (limite superior do normal).

  9. Para a Coorte B, o sujeito deve ter ≥ 65 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE) e não elegível para transplante (TNE); excluindo os indivíduos que atendem aos critérios da Coorte A.

  10. Para a Coorte C, o sujeito deve estar após o primeiro transplante autólogo de células-tronco (ASCT) para NDMM e atender aos seguintes critérios:

  1. Ter uma resposta pós-transplante como resposta Parcial (PR) ou melhor no momento da inscrição neste estudo;
  2. Ter um dos seguintes fatores de alto risco no momento do diagnóstico de NDMM;
• Anormalidades citogenéticas encontradas no clone de mieloma maligno com t(4; 14); e/ou del(17p); e/ou amplificação 1q; e/ou t(14; 16); ou
• ISS estágio III; ou

• LDH sérico > 2*ULN;

  c. Doença residual mínima (MRD) positiva (definida como mais de 1 célula maligna em 105 células) medida pelo ensaio ClonoSIGHT™NGS de uma amostra de BMA) no momento da inscrição neste estudo; Amostra de BMA coletada no momento do diagnóstico de mieloma múltiplo, antes da terapia de indução disponível para avaliação central de MRD pelo ensaio ClonoSIGHT™NGS

Critério de exclusão:

• A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

  1. Tratamento prévio com terapia anti-mieloma (não inclui radioterapia, bisfosfonatos ou um único curso curto de esteróide (ou seja, menor ou igual ao equivalente a dexametasona 40 mg/dia por 4 dias; um período tão curto de tratamento com esteróides deve não foram administrados dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1), para a Coorte C, o tratamento de indução e consolidação juntamente com o primeiro transplante autólogo de células-tronco (ASCT) são permitidos)

  2. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/μL
     2. Contagem de plaquetas não transfundidas < 75.000 células/μL
     3. Aspartato aminotransferase sérica/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT/AST) ou alanina aminotransferase (SGPT/ALT) > 2,5*limite superior do normal (LSN)
     4. Bilirrubina total sérica > 1,5*ULN ou > 3,0 mg/dL para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada
     5. Cálcio sérico corrigido >13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
  3. Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal
  4. Qualquer condição médica séria que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele participar deste estudo. Exemplos de tal condição médica são, mas não estão limitados a, indivíduos com doença cardíaca instável, conforme definido por: eventos cardíacos como infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca NYHA (New York Heart Association) classe III- IV, fibrilação atrial não controlada ou hipertensão; indivíduos com condições que requerem tratamento crônico com esteroides ou imunossupressores, como artrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus, que provavelmente precisam de tratamentos adicionais com esteroides ou imunossupressores além do tratamento do estudo
  5. Neuropatia periférica ≥ Grau 2
  6. Amiloidose AL primária (cadeia leve de imunoglobulina) e mieloma complicado por amiloidose

  7. História prévia de malignidades, exceto MM, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos, com exceção das seguintes malignidades não invasivas:

     1. Carcinoma basocelular da pele
     2. Carcinoma de células escamosas da pele
     3. Carcinoma in situ do colo do útero
     4. Carcinoma in situ da mama
     5. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico TNM [tumor, linfonodos, metástase]) ou câncer de próstata curativo
  8. O indivíduo é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); hepatite B crônica ou ativa ou hepatite A ativa ou C
  9. O sujeito teve exposição anterior a imunoterapia, incluindo, mas não limitado a, outro anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou inibidor, terapias baseadas em células ou vacinas contra o câncer
  10. Os indivíduos têm histórico de transplante de órgãos ou células-tronco alogênicas
  11. Indivíduos que tiveram evidência clínica de sistema nervoso central (SNC) ou leucostase pulmonar, coagulação intravascular disseminada ou mieloma múltiplo do SNC ou leucemia de células plasmáticas
  12. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos excipientes contidos na formulação de durvalumabe, lenalidomida ou dexametasona
  13. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
  14. Recebeu tratamento anterior (por qualquer motivo) com um anticorpo monoclonal dentro de 5 meias-vidas após o início do tratamento do estudo
  15. Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) após o início do tratamento do estudo

  16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

      1. Injeções intranasais, inalatórias, tópicas ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
      2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
      3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC));

  17. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória do intestino (por exemplo, colite, doença de Crohn), diverticulite com exceção de um episódio anterior que foi resolvido ou diverticulose, doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas com diarreia; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite); miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatoide; hipofisite, uveíte) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

      1. Indivíduos com vitiligo ou alopecia;
      2. Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal; ou
      3. Indivíduos com psoríase que não requerem tratamento sistêmico;
  18. História de imunodeficiência primária
  19. Sujeito tem incidência de doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de LEN
  20. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de durvalumabe
  21. Incapacidade ou falta de vontade de se submeter à profilaxia de tromboembolismo exigida pelo protocolo (para a Coorte C, isso será apenas para os indivíduos com histórico de TEV)
  22. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou amamentando, ou pretendem engravidar durante a participação no estudo
  23. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo
  24. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
  25. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo