Studie durvalumabu v kombinaci s lenalidomidem s a bez dexamethasonu u dospělých s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

  1. Subjekt je ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
  2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
  3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
  4. Subjekt musí mít zdokumentovanou diagnózu s dříve neléčeným (pro kohortu C je povolena indukční a konsolidační léčba spolu s první autologní transplantací kmenových buněk (ASCT)), symptomatický mnohočetný myelom (MM), jak je definováno níže uvedenými kritérii:

diagnostická kritéria MM (požadována všechna 3);

- Monoklonální protein přítomný v séru a/nebo moči

• Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom

• Jakákoli jedna nebo více z následujících událostí definujících myelom:

  1. jedna nebo více z následujících orgánových dysfunkcí souvisejících s myelomem (alespoň jedna z následujících);

• (C) Zvýšení vápníku (sérový vápník >11,5 mg/dl) (>2,65 mmol/l)
• (R) Renální insuficience (sérový kreatinin >2 mg/dl) (177 µmol/L nebo více) nebo clearance kreatininu < 40 ml/min
• (A) Anémie (hemoglobin <10 g/dl nebo >2 g/dl pod spodní hranicí laboratorního normálu)

• (B) Kostní léze (lytické nebo osteopenické) jedna nebo více kostních lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii na počítačové tomografii (PET-CT)

  2. jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

• Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
• Abnormální poměr volných lehkých řetězců v séru ≥100 (zahrnuje kappa) nebo < 0,01 (zahrnuje lambda)
• >1 fokální léze detekovaná funkčním zobrazením včetně PET/CT a/nebo celotělového zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)

A mít měřitelné onemocnění analýzou elektroforézy proteinů, jak je definováno následovně:

• Imunoglobulin G (IgG) MM: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥ 1,0 g/dl nebo hladina Mproteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin
• Imunoglobulin A (IgA) MM: Hladina M-proteinu v séru ≥ 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin
• Imunoglobulin M (IgM) MM (IgM M-protein plus lytické kostní onemocnění dokumentované prostými filmy z kostního průzkumu): Hladina M-proteinu v séru ≥ 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin
• Imunoglobulin D (IgD) MM: Hladina M-proteinu v séru ≥ 0,05 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin

• MM lehkého řetězce: hladina M-proteinu v séru ≥ 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin

  5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

  6. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí:

  A. Před zahájením studijní léčby proveďte dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

  b. Musí se buď zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a musí být zdokumentováno), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopna ji bez přerušení dodržovat 28 dní před zahájením studijní léčby během studijní terapii (včetně přerušení dávkování) a po dobu 90 dnů po přerušení studijní léčby.

  C. Vyhněte se darování vajíček a krve po dobu 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.

  7. Muži musí:

  A. Dodržujte skutečnou abstinenci (která musí být měsíčně revidována) nebo souhlasíte s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby ve studii, a to i pokud podstoupil úspěšnou vazektomii.

  b. Zdržte se dárcovství spermatu a krve po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.

  8. Subjekt pro kohortu A musí být nezpůsobilý k transplantaci (TNE) a splňovat alespoň jeden z následujících vysoce rizikových faktorů:

  A. Cytogenetické abnormality nález u klonu maligního myelomu s t(4; 14); a/nebo del(17p); a/nebo 1q amplifikace; a/nebo t(14:16); nebo

  b. Mezinárodní systém stagingu (ISS) Stupeň III; nebo

  C. Sérová laktátdehydrogenáza (LDH) > 2*ULN (horní hranice normálu).

  9. V rámci kohorty B musí být subjekt v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥ 65 let a není způsobilý k transplantaci (TNE); vyjma subjektů, které splňují kritéria kohorty A.

  10. U kohorty C musí být subjekt po první autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) pro NDMM a musí splňovat následující kritéria:

  1. mít potransplantační odpověď jako částečnou odpověď (PR) nebo lepší v době zařazení do této studie;
  2. Mít v době diagnózy NDMM jeden z následujících vysoce rizikových faktorů;
• Cytogenetické abnormality nález u klonu maligního myelomu s t(4; 14); a/nebo del(17p); a/nebo 1q amplifikace; a/nebo t(14; 16); nebo
• ISS stupeň III; nebo

• LDH v séru > 2*ULN;

  C. Pozitivní minimální reziduální nemoc (MRD) (definovaná jako více než 1 maligní buňka na 105 buněk) měřená testem ClonoSIGHT™NGS vzorku BMA) v době zařazení do této studie; Vzorek BMA odebraný v době diagnózy mnohočetného myelomu před indukční terapií dostupný pro centrální hodnocení MRD pomocí testu ClonoSIGHT™NGS

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

  1. Předchozí léčba antimyelomovou terapií (nezahrnuje radioterapii, bisfosfonáty nebo jednu krátkou kúru steroidů (tj. méně než nebo rovné ekvivalentu dexamethasonu 40 mg/den po dobu 4 dnů; taková krátká kúra steroidy musí nebyly podány do 14 dnů od cyklu 1, den 1), pro kohortu C je povolena indukční a konsolidační léčba spolu s první autologní transplantací kmenových buněk (ASCT)

  2. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/μL
     2. Počet krevních destiček bez transfuze < 75 000 buněk/μl
     3. Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT/AST) nebo alaninaminotransferáza (SGPT/ALT) > 2,5*horní hranice normálu (ULN)
     4. Celkový bilirubin v séru > 1,5*ULN nebo > 3,0 mg/dl u subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem
     5. Korigovaný vápník v séru >13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
  3. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  4. Jakýkoli vážný zdravotní stav, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud se účastní této studie. Příklady takového zdravotního stavu jsou, ale nejsou omezeny na, subjekt s nestabilním srdečním onemocněním, jak je definováno: srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců, NYHA (New York Heart Association) srdeční selhání třídy III- IV, nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze; subjekty s onemocněními vyžadujícími chronickou steroidní nebo imunosupresivní léčbu, jako je revmatoidní artritida, roztroušená skleróza a lupus, které pravděpodobně potřebují další steroidní nebo imunosupresivní léčbu kromě studijní léčby
  5. Periferní neuropatie ≥ 2. stupně
  6. Primární AL (imunoglobulinový lehký řetězec) amyloidóza a myelom komplikovaný amyloidózou

  7. Předchozí zhoubné bujení, jiné než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

     1. Bazaliom kůže
     2. Spinocelulární karcinom kůže
     3. Karcinom in situ děložního čípku
     4. Karcinom prsu in situ
     5. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému TNM [nádor, uzliny, metastázy]) nebo karcinomu prostaty, který je kurativní
  8. Subjekty jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV); chronická nebo aktivní hepatitida B nebo aktivní hepatitida A nebo C
  9. Subjekt byl předtím vystaven imunoterapii, včetně, ale bez omezení na, jiné anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 monoklonální protilátka nebo inhibitor, buněčné terapie nebo vakcíny proti rakovině
  10. Subjekty mají v minulosti transplantaci orgánů nebo alogenních kmenových buněk
  11. Jedinci, kteří měli klinické známky centrálního nervového systému (CNS) nebo plicní leukostázy, diseminované intravaskulární koagulace nebo mnohočetného myelomu CNS nebo leukémie z plazmatických buněk
  12. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na pomocné látky obsažené ve formulaci durvalumabu, lenalidomidu nebo dexametazonu
  13. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  14. předchozí léčba (z jakéhokoli důvodu) monoklonální protilátkou během 5 poločasů od zahájení studijní léčby
  15. Použití jakýchkoliv hodnocených látek během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení studijní léčby

  16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

      1. Intranasální, inhalační, topické nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
      2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
      3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie (CT);

  17. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida, Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou předchozí epizody, která ustoupila nebo divertikulóza, celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s s průjmem; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou); myasthenia gravis; Gravesova choroba; revmatoidní artritida; hypofyzitida, uveitida) během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

      1. Subjekty s vitiligem nebo alopecií;
      2. Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; nebo
      3. Subjekty s psoriázou nevyžadující systémovou léčbu;
  18. Primární imunodeficience v anamnéze
  19. Subjekt má výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci LEN
  20. Příjem živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou durvalumabu
  21. Neschopnost nebo ochotna podstoupit profylaxi tromboembolismu vyžadovanou protokolem (pro kohortu C to bude pouze pro subjekty, které mají VTE v anamnéze)
  22. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět během účasti ve studii
  23. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii
  24. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil
  25. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie