Un estudio de durvalumab en combinación con lenalidomida con y sin dexametasona en adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

  1. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)
  2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
  3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
  4. El sujeto debe tener un diagnóstico documentado de mieloma múltiple (MM) sintomático sin tratamiento previo (para la cohorte C, se permite el tratamiento de inducción y consolidación junto con el primer trasplante autólogo de células madre (ASCT)), según lo definido por los siguientes criterios:

Criterios de diagnóstico de MM (se requieren los 3);

- Proteína monoclonal presente en suero y/u orina

• Células plasmáticas clonales de médula ósea ≥10 % o plasmacitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia

• Uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:

  1. una o más de las siguientes disfunciones orgánicas relacionadas con el mieloma (al menos una de las siguientes);

• (C) Elevación de calcio (calcio sérico >11,5 mg/dl)(>2,65 mmol/L)
• (R) Insuficiencia renal (creatinina sérica >2 mg/dl)(177 µmol/L o más) o aclaramiento de creatinina <40 ml/min
• (A) Anemia (hemoglobina <10 g/dL o >2 g/dL por debajo del límite inferior normal de laboratorio)

• (B) Lesiones óseas (líticas u osteopénicas) una o más lesiones óseas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT)

  2. uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

• Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥60%
• Proporción anómala de cadenas ligeras libres en suero ≥100 (participación kappa) o < 0,01 (participación lambda)
• > 1 lesiones focales detectadas por imágenes funcionales que incluyen PET/CT y/o resonancia magnética nuclear (RMN) de cuerpo entero

Y tener una enfermedad medible mediante análisis de electroforesis de proteínas según lo definido por lo siguiente:

• Inmunoglobulina G (IgG) MM: nivel de paraproteína monoclonal en suero (proteína M) ≥ 1,0 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
• Inmunoglobulina A (IgA) MM: nivel de proteína M en suero ≥ 0,5 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
• Inmunoglobulina M (IgM) MM (proteína M IgM más enfermedad ósea lítica documentada mediante radiografías simples de estudio esquelético): nivel de proteína M en suero ≥ 1,0 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
• Inmunoglobulina D (IgD) MM: nivel de proteína M en suero ≥ 0,05 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas

• MM de cadena ligera: nivel de proteína M en suero ≥ 1,0 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas

  5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

  6. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

  a. Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar el tratamiento del estudio. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.

  b. Ella debe comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar y poder cumplir con un método anticonceptivo efectivo sin interrupción, 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.

  C. Abstenerse de donar óvulos y sangre durante 90 días después de la dosis final de durvalumab.

  7. Los sujetos masculinos deben:

  a. Practique la verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

  b. Abstenerse de donar esperma y sangre durante al menos 90 días después de la última dosis de durvalumab.

  8. Para la cohorte A, el sujeto debe ser no elegible para trasplante (TNE) y cumplir con al menos uno de los siguientes factores de alto riesgo:

  a. Hallazgo de anomalías citogenéticas en clon de mieloma maligno con t(4; 14); y/o del(17p); y/o amplificación 1q; y/o t(14:16); o

  b. Sistema Internacional de Estadificación (ISS) Estadio III; o

  C. Lactato deshidrogenasa sérica (LDH) > 2*ULN (límite superior de lo normal).

  9. Para la Cohorte B, el sujeto debe tener ≥ 65 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y no elegible para trasplante (TNE); excluyendo a los sujetos que cumplen con los criterios de la Cohorte A.

  10 Para la Cohorte C, el sujeto debe estar después del primer trasplante autólogo de células madre (ASCT) para NDMM y cumplir con los siguientes criterios:

  1. Tener una respuesta posterior al trasplante como Respuesta parcial (PR) o mejor al momento de la inscripción en este estudio;
  2. Tener uno de los siguientes factores de alto riesgo en el momento del diagnóstico de NDMM;
• Hallazgo de anomalías citogenéticas en clon de mieloma maligno con t(4; 14); y/o del(17p); y/o amplificación 1q; y/o t(14; 16); o
• ISS etapa III; o

• LDH en suero > 2*LSN;

  C. Enfermedad mínima residual (MRD) positiva (definida como más de 1 célula maligna en 105 células) medida mediante el ensayo ClonoSIGHT™NGS de una muestra BMA) en el momento de la inscripción en este estudio; Muestra de BMA recolectada en el momento del diagnóstico de mieloma múltiple, antes de la terapia de inducción disponible para la evaluación central de MRD mediante el ensayo ClonoSIGHT™NGS

Criterio de exclusión:

• La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

  1. Tratamiento previo con terapia antimieloma (no incluye radioterapia, bisfosfonatos o un ciclo corto único de esteroides (es decir, menos o igual al equivalente de dexametasona 40 mg/día durante 4 días; dicho ciclo corto de tratamiento con esteroides debe no se han administrado dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1), para la Cohorte C, se permite el tratamiento de inducción y consolidación junto con el primer trasplante autólogo de células madre (ASCT))

  2. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/μL
     2. Recuento de plaquetas no transfundidas < 75 000 células/μL
     3. Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT/AST) o alanina aminotransferasa (SGPT/ALT) > 2,5*límite superior normal (LSN)
     4. Bilirrubina sérica total > 1,5*ULN o > 3,0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert documentado
     5. Calcio sérico corregido > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
  3. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal
  4. Cualquier condición médica grave que ponga al sujeto en un riesgo inaceptable si él o ella participa en este estudio. Ejemplos de dicha afección médica son, entre otros, sujetos con enfermedad cardíaca inestable definida por: eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca clase III de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York). IV, fibrilación auricular no controlada o hipertensión; Sujetos con afecciones que requieren tratamiento crónico con esteroides o inmunosupresores, como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, que probablemente necesiten tratamientos adicionales con esteroides o inmunosupresores además del tratamiento del estudio.
  5. Neuropatía periférica ≥ Grado 2
  6. Amiloidosis primaria AL (cadena ligera de inmunoglobulina) y mieloma complicado con amiloidosis

  7. Antecedentes previos de neoplasias malignas distintas de MM, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años, con la excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:

     1. Carcinoma de células basales de la piel
     2. Carcinoma de células escamosas de la piel
     3. Carcinoma in situ del cuello uterino
     4. Carcinoma in situ de mama
     5. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, nódulos, metástasis]) o cáncer de próstata que es curativo
  8. Los sujetos son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B crónica o activa o hepatitis A o C activa
  9. El sujeto tuvo exposición previa a inmunoterapia, que incluye, entre otros, otro anticuerpo monoclonal o inhibidor anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, terapias basadas en células o vacunas contra el cáncer
  10. Los sujetos tienen antecedentes de trasplante de órganos o de células madre alogénicas
  11. Sujetos que han tenido evidencia clínica de leucostasis del sistema nervioso central (SNC) o pulmonar, coagulación intravascular diseminada, mieloma múltiple del SNC o leucemia de células plasmáticas
  12. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los excipientes contenidos en la formulación de durvalumab, lenalidomida o dexametasona
  13. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  14. Recibió tratamiento previo (por cualquier motivo) con un anticuerpo monoclonal dentro de las 5 semividas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
  15. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de iniciar el tratamiento del estudio

  16. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

      1. Inyecciones de esteroides intranasales, inhaladas, tópicas o locales (p. ej., inyección intraarticular);
      2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
      3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]);

  17. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis con la excepción de un episodio anterior que se haya resuelto o diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis]; miastenia gravis; enfermedad de Graves; artritis reumatoide; hipofisitis, uveítis) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

      1. Sujetos con vitíligo o alopecia;
      2. Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; o
      3. Sujetos con psoriasis que no requieren tratamiento sistémico;
  18. Historia de inmunodeficiencia primaria
  19. El sujeto tiene incidencia de enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de LEN
  20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de durvalumab
  21. No puede o no quiere someterse a la profilaxis de tromboembolismo requerida por el protocolo (para la Cohorte C, esto será solo para los sujetos que tienen antecedentes de TEV)
  22. Mujeres que están embarazadas, amamantando o amamantando, o que tienen la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio
  23. Cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
  24. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
  25. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.