Badanie durwalumabu w skojarzeniu z lenalidomidem z deksametazonem i bez deksametazonu u dorosłych z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria:

  1. Uczestnik ma ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
  2. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
  3. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
  4. Uczestnik musi mieć udokumentowane rozpoznanie wcześniej nieleczonego (w przypadku kohorty C dozwolone jest leczenie indukcyjne i konsolidacyjne wraz z pierwszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT)) objawowego szpiczaka mnogiego (MM) zgodnie z poniższymi kryteriami:

kryteria diagnostyczne MM (wymagane wszystkie 3);

- Białko monoklonalne obecne w surowicy i/lub moczu

• Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy

• Dowolne jedno lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka:

  1. jedną lub więcej z następujących dysfunkcji narządowych związanych ze szpiczakiem (co najmniej jedno z poniższych);

• (C) Zwiększenie stężenia wapnia (wapń w surowicy >11,5 mg/dl)(>2,65 mmol/l)
• (R) Niewydolność nerek (kreatynina w surowicy >2 mg/dl) (177 µmol/l lub więcej) lub klirens kreatyniny < 40 ml/min
• (A) Niedokrwistość (hemoglobina <10 g/dl lub >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej)

• (B) Zmiany kostne (lityczne lub osteopeniczne) jedna lub więcej zmian kostnych w badaniu radiograficznym szkieletu, tomografii komputerowej (CT) lub pozytronowej tomografii emisyjnej z tomografią komputerową (PET-CT)

  2. jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości:

• Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
• Nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥100 (z udziałem kappa) lub < 0,01 (z udziałem lambda)
• >1 zmiana ogniskowa wykryta za pomocą obrazowania czynnościowego, w tym PET/CT i/lub rezonansu magnetycznego całego ciała (MRI)

ORAZ mieć mierzalną chorobę za pomocą analiz elektroforezy białek, jak określono w następujący sposób:

• Immunoglobulina G (IgG) MM: Poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥ 1,0 g/dl lub poziom Mbiałka w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
• Immunoglobulina A (IgA) MM: Poziom białka M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
• Immunoglobulina M (IgM) MM (białko M IgM plus lityczna choroba kości udokumentowana w badaniu kośćca na zwykłych filmach): Poziom białka M w surowicy ≥ 1,0 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
• Immunoglobulina D (IgD) MM: poziom białka M w surowicy ≥ 0,05 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny

• Łańcuch lekki MM: poziom białka M w surowicy ≥ 1,0 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny

  5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

  6. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą:

  A. Mieć dwa negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem leczenia badanego leku. Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

  B. Musi albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (co musi być weryfikowane co miesiąc i udokumentowane źródłowo), albo zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji i być w stanie jej przestrzegać bez przerwy na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, podczas badanej terapii (w tym przerwy w dawkowaniu) i przez 90 dni po przerwaniu badanego leczenia.

  C. Powstrzymaj się od oddawania komórek jajowych i krwi przez 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu.

  7. Mężczyźni muszą:

  A. Przestrzegać prawdziwej abstynencji (którą należy sprawdzać co miesiąc) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z ciężarną kobietą lub FCBP podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez co najmniej 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

  B. Należy powstrzymać się od oddawania nasienia i krwi przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.

  8. Dla Kohorty Pacjent musi być osobą niekwalifikującą się do przeszczepu (TNE) i spełniać co najmniej jeden z następujących czynników wysokiego ryzyka:

  A. Wykrycie nieprawidłowości cytogenetycznych w klonie szpiczaka złośliwego z t(4; 14); i/lub del(17p); i/lub amplifikacja 1q; i/lub t(14:16); Lub

  B. International Staging System (ISS) Etap III; Lub

  C. Dehydrogenaza mleczanowa w surowicy (LDH) > 2*GGN (górna granica normy).

  9. W przypadku Kohorty B pacjent musi mieć ≥ 65 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF) i nie kwalifikować się do przeszczepu (TNE); z wyłączeniem osób spełniających kryteria Kohorty A.

  10. W przypadku kohorty C pacjent musi być po pierwszym autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT) z powodu NDMM i spełniać następujące kryteria:

  1. Mieć odpowiedź po przeszczepie jako odpowiedź częściową (PR) lub lepszą w momencie włączenia do tego badania;
  2. Mieć jeden z następujących czynników wysokiego ryzyka w momencie diagnozy NDMM;
• Wykrycie nieprawidłowości cytogenetycznych w klonie szpiczaka złośliwego z t(4; 14); i/lub del(17p); i/lub amplifikacja 1q; i/lub t(14; 16); Lub
• III etap ISS; Lub

• LDH w surowicy > 2*GGN;

  C. Minimalna choroba resztkowa (MRD) dodatnia (zdefiniowana jako więcej niż 1 komórka nowotworowa na 105 komórek) mierzona testem ClonoSIGHT™NGS próbki BMA) w momencie włączenia do tego badania; Próbka BMA pobrana w momencie rozpoznania szpiczaka mnogiego, przed terapią indukcyjną, dostępna do centralnej oceny MRD za pomocą testu ClonoSIGHT™NGS

Kryteria wyłączenia:

• Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

  1. wcześniejsze leczenie przeciwszpiczakowe (nie obejmuje radioterapii, bisfosfonianów ani pojedynczego krótkiego leczenia steroidami (tj. mniejsze lub równe ekwiwalentowi deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez 4 dni; taki krótki cykl leczenia steroidami musi być nie zostały podane w ciągu 14 dni od dnia 1 cyklu 1), w przypadku kohorty C dozwolone jest leczenie indukcyjne i konsolidacyjne wraz z pierwszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT))

  2. Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/μl
     2. Liczba płytek krwi bez transfuzji < 75 000 komórek/μl
     3. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT/AST) lub aminotransferaza alaninowa (SGPT/ALT) > 2,5*górna granica normy (GGN)
     4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5*GGN lub > 3,0 mg/dl u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta
     5. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l)
  3. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej
  4. Każdy poważny stan chorobowy, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli bierze on udział w tym badaniu. Przykładami takiego stanu medycznego są, ale nie wyłącznie, pacjent z niestabilną chorobą serca, jak zdefiniowano przez: zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewydolność serca klasy III NYHA (New York Heart Association) IV, niekontrolowane migotanie przedsionków lub nadciśnienie; osoby ze schorzeniami wymagającymi przewlekłego leczenia sterydami lub lekami immunosupresyjnymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i toczeń, które prawdopodobnie wymagają dodatkowego leczenia sterydami lub leczenia immunosupresyjnego oprócz badanego leczenia
  5. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2
  6. Pierwotna amyloidoza AL (lekkich łańcuchów immunoglobulin) i szpiczak powikłany amyloidozą

  7. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż MM, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:

     1. Rak podstawnokomórkowy skóry
     2. Rak płaskonabłonkowy skóry
     3. Rak in situ szyjki macicy
     4. Rak in situ piersi
     5. Przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu oceny zaawansowania TNM [guz, węzły, przerzuty]) lub raka gruczołu krokowego, który można wyleczyć
  8. Pacjenci mają pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); przewlekłe lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu A lub C
  9. Pacjent był wcześniej narażony na immunoterapię, w tym między innymi inne przeciwciała monoklonalne lub inhibitory anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1, terapie komórkowe lub szczepionki przeciwnowotworowe
  10. Pacjenci mają historię przeszczepu narządu lub allogenicznych komórek macierzystych
  11. Osoby, u których wystąpiły kliniczne objawy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub leukostazy płucnej, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub szpiczaka mnogiego OUN lub białaczki plazmatycznej
  12. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na substancje pomocnicze zawarte w preparacie durwalumabu, lenalidomidu lub deksametazonu
  13. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  14. Otrzymano wcześniej leczenie (z jakiegokolwiek powodu) przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  15. Stosowanie jakichkolwiek badanych środków w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia w ramach badania

  16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Następujące wyjątki od tego kryterium:

      1. Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. zastrzyk dostawowy);
      2. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych;
      3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT));

  17. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków z wyjątkiem wcześniejszego epizodu, który ustąpił lub uchyłkowatość), celiakia, choroba jelita drażliwego lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką; toczeń rumieniowaty układowy; zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym); myasthenia gravis; choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów; zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

      1. Osoby z bielactwem lub łysieniem;
      2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej; Lub
      3. Osoby z łuszczycą niewymagające leczenia ogólnoustrojowego;
  18. Historia pierwotnego niedoboru odporności
  19. U osobnika występuje choroba żołądkowo-jelitowa, która może znacząco zmienić wchłanianie LEN
  20. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu
  21. Nie mogą lub nie chcą poddać się wymaganemu protokołowi profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej (w przypadku kohorty C dotyczy to tylko pacjentów, u których wystąpiła ŻChZZ w wywiadzie)
  22. Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas udziału w badaniu
  23. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu
  24. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu
  25. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania