En studie av Durvalumab i kombination med lenalidomid med och utan dexametason hos vuxna med nyligen diagnostiserat multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli anmälda till studien:

  1. Försökspersonen är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF)
  2. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs
  3. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
  4. Försökspersonen måste ha dokumenterad diagnos med tidigare obehandlad (för kohort C är induktions- och konsolideringsbehandlingen tillsammans med den första autologa stamcellstransplantationen (ASCT) tillåtna), symtomatiskt multipelt myelom (MM) enligt definitionen av kriterierna nedan:

MM diagnostiska kriterier (alla 3 krävs);

- Monoklonalt protein som finns i serum och/eller urin

• Klonala benmärgsplasmaceller ≥10 % eller biopsibeprövad benmärgsplasmacytom eller extramedullär plasmacytom

• Någon eller flera av följande myelomdefinierande händelser:

  1. en eller flera av följande Myelom-relaterade organdysfunktioner (minst en av följande);

• (C) Kalciumhöjning (serumkalcium >11,5 mg/dl) (>2,65 mmol/L)
• (R) Njurinsufficiens (serumkreatinin >2 mg/dl) (177 µmol/L eller mer) eller kreatininclearance < 40 ml/min
• (A) Anemi (hemoglobin <10 g/dL eller >2 g/dL under den nedre gränsen för laboratorienormal)

• (B) Benskador (lytiska eller osteopeniska) en eller flera benskador på skelettröntgen, datortomografi (CT) eller positronemissionstomografidatortomografi (PET-CT)

  2. en eller flera av följande biomarkörer för malignitet:

• Klonal benmärgsplasmacellprocent ≥60 %
• Onormalt serumfritt lättkedjeförhållande ≥100 (involverad kappa) eller < 0,01 (involverad lambda)
• >1 fokala lesioner detekterade med funktionell bildbehandling inklusive PET/CT och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT) för hela kroppen

OCH har mätbar sjukdom genom proteinelektroforesanalyser som definieras av följande:

• Immunoglobulin G (IgG) MM: Serumnivå av monoklonalt paraprotein (M-protein) ≥ 1,0 g/dl eller Mproteinnivå i urin ≥ 200 mg/24 timmar
• Immunglobulin A (IgA) MM: Serum M-proteinnivå ≥ 0,5 g/dl eller urin M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timmar
• Immunglobulin M (IgM) MM (IgM M-protein plus lytisk bensjukdom dokumenterad genom skelettundersökning vanliga filmer): Serum M-proteinnivå ≥ 1,0 g/dl eller urin M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timmar
• Immunglobulin D (IgD) MM: Serum M-proteinnivå ≥ 0,05 g/dl eller urin M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timmar

• Lätt kedja MM: Serum M-proteinnivå ≥ 1,0 g/dl eller urin M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timmar

  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2

  6. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste:

  a. Ta två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studiebehandlingen påbörjas. Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt.

  b. Hon måste antingen förbinda sig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt (som måste granskas månadsvis och källdokumenteras) eller samtycka till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmetod utan avbrott, 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, under studieterapin (inklusive dosavbrott) och i 90 dagar efter avslutad studiebehandling.

  c. Avstå från äggcells- och bloddonation i 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.

  7. Manliga försökspersoner måste:

  a. Utöva sann abstinens (som måste ses över varje månad) eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en FCBP medan du deltar i studien, under dosavbrott och i minst 90 dagar efter avslutad studiebehandling, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

  b. Avstå från donation av spermier och blod i minst 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.

  8. För kohort En individ måste vara icke-kvalificerad för transplantation (TNE) och uppfylla minst en av följande högriskfaktorer:

  a. Cytogenetiska avvikelser som hittas i malignt myelomklon med t(4; 14); och/eller del(17p); och/eller 1q amplifiering; och/eller t(14:16); eller

  b. International Staging System (ISS) Steg III; eller

  c. Serumlaktatdehydrogenas (LDH) > 2*ULN (övre normalgräns).

  9. För kohort B måste försökspersonen vara ≥ 65 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) och transplantation ej kvalificerad (TNE); exklusive de ämnen som uppfyller kriterierna för kohort A.

  10. För kohort C måste individen vara efter första autolog stamcellstransplantation (ASCT) för NDMM och uppfylla följande kriterier:

  1. Ha ett svar efter transplantation som partiellt svar (PR) eller bättre vid tidpunkten för inskrivningen till denna studie;
  2. Har en av följande högriskfaktorer vid tidpunkten för NDMM-diagnosen;
• Cytogenetiska avvikelser som hittas i malignt myelomklon med t(4; 14); och/eller del(17p); och/eller 1q amplifiering; och/eller t(14; 16); eller
• ISS steg III; eller

• Serum LDH > 2*ULN;

  c. Minimal restsjukdom (MRD) positiv (definierad som mer än 1 malign cell i 105 celler) mätt med ClonoSIGHT™NGS-analys av ett BMA-prov) vid tidpunkten för inskrivningen till denna studie; BMA-prov insamlat vid tidpunkten för diagnos av multipelt myelom, före induktionsterapi tillgänglig för central MRD-bedömning med ClonoSIGHT™NGS-analys

Exklusions kriterier:

• Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

  1. Tidigare behandling med myelombehandling (inkluderar inte strålbehandling, bisfosfonater eller en enda kort steroidkur (dvs mindre än eller lika med motsvarande dexametason 40 mg/dag under 4 dagar; en sådan kort steroidbehandling måste inte har getts inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1), för kohort C är induktions- och konsolideringsbehandlingen tillsammans med den första autologa stamcellstransplantationen (ASCT) tillåtna)

  2. Någon av följande laboratorieavvikelser:

     1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 000/μL
     2. Trombocytantal som inte har transfunderats < 75 000 celler/μL
     3. Serumaspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT/AST) eller alaninaminotransferas (SGPT/ALT) > 2,5*övre normalgräns (ULN)
     4. Totalt serumbilirubin > 1,5*ULN eller > 3,0 mg/dL för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom
     5. Korrigerad serumkalcium >13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
  3. Njursvikt som kräver hemodialys eller peritonealdialys
  4. Alla allvarliga medicinska tillstånd som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han eller hon deltar i denna studie. Exempel på ett sådant medicinskt tillstånd är, men är inte begränsade till, individer med instabil hjärtsjukdom enligt definition av: hjärthändelser såsom hjärtinfarkt (MI) under de senaste 6 månaderna, NYHA (New York Heart Association) hjärtsvikt klass III- IV, okontrollerat förmaksflimmer eller hypertoni; försökspersoner med tillstånd som kräver kronisk steroid eller immunsuppressiv behandling, såsom reumatoid artrit, multipel skleros och lupus, som sannolikt behöver ytterligare steroid- eller immunsuppressiv behandling utöver studiebehandlingen
  5. Perifer neuropati ≥ grad 2
  6. Primär AL (immunoglobulin lätt kedja) amyloidos och myelom komplicerat av amyloidos

  7. Tidigare maligniteter, andra än MM, om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 5 år med undantag för följande icke-invasiva maligniteter:

     1. Basalcellscancer i huden
     2. Skivepitelcancer i huden
     3. Karcinom in situ i livmoderhalsen
     4. Karcinom in situ i bröstet
     5. Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med TNM [tumör, noder, metastaser] kliniskt stadiesystem) eller prostatacancer som är botande
  8. Försökspersoner är positiva för humant immunbristvirus (HIV); kronisk eller aktiv hepatit B eller aktiv hepatit A eller C
  9. Försöksperson hade tidigare exponering för immunterapi, inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 monoklonala antikroppar eller inhibitorer, cellbaserade terapier eller cancervacciner
  10. Försökspersoner har tidigare haft organ- eller allogen stamcellstransplantation
  11. Försökspersoner som har haft kliniska tecken på centrala nervsystemet (CNS) eller pulmonell leukostas, disseminerad intravaskulär koagulation eller multipelt myelom i CNS eller plasmacellsleukemi
  12. Känd eller misstänkt överkänslighet mot hjälpämnena i formuleringen av durvalumab, lenalidomid eller dexametason
  13. Större operation (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  14. Fick tidigare behandling (av någon anledning) med en monoklonal antikropp inom 5 halveringstider efter påbörjad studiebehandling
  15. Användning av prövningsmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) efter påbörjad studiebehandling

  16. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Följande är undantag från detta kriterium:

      1. Intranasala, inhalerade, topiska eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion);
      2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
      3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi (CT));

  17. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. kolit, Crohns sjukdom), divertikulit med undantag av en tidigare episod som har löst sig eller divertikulos, celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit); myasthenia gravis; Graves sjukdom; reumatoid artrit; hypofysit, uveit) inom de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:

      1. Patienter med vitiligo eller alopeci;
      2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning; eller
      3. Patienter med psoriasis som inte behöver systemisk behandling;
  18. Historik av primär immunbrist
  19. Patient har en förekomst av gastrointestinala sjukdomar som signifikant kan förändra absorptionen av LEN
  20. Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av durvalumab
  21. Kan inte eller vill genomgå det protokoll som krävs för tromboembolismprofylax (för kohort C kommer detta endast att vara för de försökspersoner som har en historia av VTE)
  22. Kvinnor som är gravida, ammar eller ammar, eller avser att bli gravida under deltagandet i studien
  23. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien
  24. Alla tillstånd inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien
  25. Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien