Imunoterapia Pré-Operatória em Pacientes com Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter suspeita clínica de SCCHN passível de ressecção cirúrgica com intenção terapêutica
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
3. Ter >=18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
4. Concordar com a análise de pesquisa de uma biópsia pré-tratamento existente disponível que foi obtida dentro de 90 dias antes do dia do consentimento ou concordar com uma nova biópsia para pesquisa (ou diagnóstico clínico) dentro da janela de triagem. As biópsias de agulha devem ter pelo menos 20 Gauge de diâmetro
5. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

6. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido abaixo. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados até 14 dias após o início do tratamento

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1.500 /microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100.000 / mcL
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Contagem de linfócitos >= 500/mcL
   • Contagem de glóbulos brancos >=3.000/mcL ou <=14.000/mcL
   • Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU ≥50 mL/min depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault para participantes nos quais, na opinião do investigador, os níveis de creatinina sérica não refletem adequadamente a função renal. * A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

   • Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN

     * Excluindo a síndrome de Gilbert. Os participantes com síndrome de Gilbert serão elegíveis para o estudo. Suspeita-se do diagnóstico de síndrome de Gilbert em pessoas com níveis persistentes e ligeiramente elevados de bilirrubina não conjugada (<= 3,0 x LSN) sem qualquer outra causa aparente. Um diagnóstico da síndrome de Gilbert será baseado na exclusão de outras doenças com base nos seguintes critérios: i. Hiperbilirrubinemia não conjugada observada em várias ocasiões ii. Nenhuma evidência de hemólise (hemoglobina normal, níveis normais de haptoglobina, contagem de reticulócitos) e lactato desidrogenase iii. Testes de função hepática normais iv. Ausência de outras doenças associadas à hiperbilirrubinemia não conjugada

   • Aspartato aminotransferase (AST) [transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)] e alanina aminotransferase (ALT) [transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)] = < 3 x LSN
   • Albumina >= 2,5 mg/dL
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   • Rime de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
7. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo.

9. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado e abster-se de doar esperma, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 5 meses após a última dose da terapia do estudo

   • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Os participantes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e/ou de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea ou uso crônico de <= 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de corticosteroide) podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do Patrocinador. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido
3. Tem um histórico conhecido de Bacillus tuberculosis (TB) ativo.
4. Tem uma infecção primária aguda ou reativação do vírus Epstein-Barr (EBV).
5. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
6. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
7. Teve terapia de moléculas pequenas previamente direcionada ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente ou radioterapia
8. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ, câncer de tireoide de baixo grau e câncer de próstata em remissão sob terapia de privação de andrógenos por > 2 anos ou menos espera vigilante com tempo de duplicação do antígeno prostático específico (PSA) > 6 meses. Malignidades adicionais podem ser permitidas após consulta com o Investigador Principal. Outras exceções podem se aplicar e exigir discussão entre o Investigador e o Patrocinador
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer corticosteróides
11. O paciente tem histórico conhecido de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estágio 2 ou superior. A DPOC estágio 2 é definida como volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) < 70%; 50% < VEF1 < 80% do previsto, com dispneia aos esforços
12. O paciente tem asma que requer corticosteroides sistêmicos no momento da triagem. Os corticosteroides inalatórios para o tratamento da asma são permitidos
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
14. Tem distúrbios/condições médicas, psiquiátricas ou de abuso de substâncias conhecidas que, na opinião do investigador principal, interfeririam na cooperação ou na conclusão segura do estudo.
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
16. Recebeu terapia anterior com um agente anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
17. Tem hepatite B ativa conhecida [por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)] reativa) ou hepatite C [por exemplo, ácido ribonucléico (RNA) quantitativo do vírus da hepatite C (HCV) foi detectado]. HBsAg reativo em terapia antiviral apropriada com vírus da hepatite B (HBV) suprimido, ácido desoxirribonucléico (DNA) inferior a 100 UI/mL e função hepática elegível será permitido
18. Insuficiência cardíaca atual classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA). Pacientes com história prévia de insuficiência cardíaca resolvida para classe II ou inferior podem participar
19. O paciente foi tratado com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou há previsão de precisar de tal vacina durante o curso do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe. Observação para o Grupo C (atezolizumabe + tocilizumabe): Como a inibição da IL-6 pode interferir na resposta imune normal ao novo antígeno, os pacientes devem estar atualizados com todas as vacinas recomendadas, exceto vacinas vivas, antes do início da terapia com tocilizumabe para maximizar a resposta vacinal.

20. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV+) conhecidos podem ser incluídos, mas devem ter:

    1. Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
    2. Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
    3. Contagem de agrupamento de diferenciação 4 (CD4) acima de 250 células/mcL e carga viral de HIV indetectável em testes baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR) padrão
21. Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular, excluindo biópsias com agulha) dentro de 8 semanas antes da triagem ou cirurgia de grande porte planejada dentro de 6 meses após a alocação do tratamento.

22. Medicamentos anteriores ou concomitantes

    1. Tratamento prévio com quaisquer terapias de depleção celular, incluindo agentes em investigação ou terapias aprovadas, alguns exemplos incluem: CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) e anti-CD20.
    2. Tratamento com gamaglobulina intravenosa, plasmaférese ou coluna de Prosorba dentro de 6 meses da linha de base.
    3. Tratamento prévio com tocilizumabe (uma exceção a este critério pode ser concedida mediante solicitação ao patrocinador caso a caso).
    4. Qualquer tratamento anterior com agentes alquilantes, como clorambucil, ou com irradiação linfoide total.
    5. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos.
23. Evidência concomitante de doença cardiovascular, do sistema nervoso, pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva), renal, hepática, endócrina (incluindo diabetes mellitus não controlada) ou doença gastrointestinal (incluindo diverticulite complicada, colite ulcerosa ou doença de Crohn) concomitantemente descontrolada.

24. Qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos orais dentro de 2 semanas antes da triagem.

    uma. Os participantes que recebem antibióticos profiláticos para biópsia são elegíveis para o estudo.

25. Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam usar um método contraceptivo eficaz.

26. Pacientes com falta de acesso venoso periférico.

    Critérios de Exclusão Adicionais para o Braço B (Atezolizumabe + Tiragolumabe)

27. Pacientes com histórico de reações anafiláticas a anticorpos monoclonais humanos, quiméricos ou de camundongo ou a qualquer componente de tiragolumabe.

    Critérios de Exclusão Adicionais para o Braço C (Atezolizumabe + Tocilizumabe)

28. Infecção ativa conhecida de infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras, incluindo, mas não se limitando a, TB (ou seja, tem sinais e sintomas de TB) e doença micobacteriana atípica, hepatite B e C e herpes zoster, mas excluindo fungos infecções dos leitos ungueais.
29. Distúrbios pré-existentes desmielinizantes ou convulsivos do sistema nervoso central (SNC).
30. História de diverticulite, doença ulcerativa crônica do trato gastrointestinal inferior (GI) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) ou outras condições sintomáticas do trato GI inferior que podem predispor um paciente à perfuração gastrointestinal.
31. Doença hepática atual não relacionada ao diagnóstico de câncer subjacente, conforme determinado pelo investigador.
32. História de, ou atualmente ativa, imunodeficiência primária ou secundária.