Inmunoterapia preoperatoria en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener SCCHN clínicamente sospechoso que sea susceptible de resección quirúrgica con intención terapéutica
2. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
3. Tener >=18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
4. Aceptar el análisis de investigación de una biopsia de pretratamiento existente disponible que se obtuvo dentro de los 90 días anteriores al día del consentimiento o aceptar una nueva biopsia para investigación (o diagnóstico clínico) dentro de la ventana de selección. Las biopsias con aguja deben tener al menos calibre 20 de diámetro
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)

6. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500 /microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100.000 / mcL
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Recuento de linfocitos >= 500/mcL
   • Conteo de glóbulos blancos >=3,000/mcL o <=14,000/mcL
   • Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN) O ≥ 50 ml/min de aclaramiento de creatinina según la fórmula de Cockcroft-Gault para participantes en los que, a juicio del investigador, los niveles de creatinina sérica no reflejan adecuadamente la función renal. * El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional

   • Bilirrubina total en suero =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

     * Excluyendo el síndrome de Gilbert. Los participantes con síndrome de Gilbert serán elegibles para el estudio. El diagnóstico del síndrome de Gilbert se sospecha en personas que tienen niveles persistentes y ligeramente elevados de bilirrubina no conjugada (<= 3,0 x LSN) sin ninguna otra causa aparente. Un diagnóstico del síndrome de Gilbert se basará en la exclusión de otras enfermedades sobre la base de los siguientes criterios: i. Hiperbilirrubinemia no conjugada observada en varias ocasiones ii. Sin evidencia de hemólisis (hemoglobina normal, niveles normales de haptoglobina, recuento de reticulocitos) y lactato deshidrogenasa iii. Pruebas de función hepática normales iv. Ausencia de otras enfermedades asociadas a la hiperbilirrubinemia no conjugada

   • Aspartato aminotransferasa (AST) [transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)] y alanina aminotransferasa (ALT) [glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)] = < 3 x LSN
   • Albúmina >= 2,5 mg/dL
   • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • Escarcha de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
7. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

9. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado y abstenerse de donar esperma, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

   • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los participantes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas o agudas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas o el uso crónico de <=10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de corticosteroides) pueden inscribirse en el estudio. después de la discusión y aprobación del Patrocinador. Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona)
3. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus tuberculosis (TB) activa.
4. Tiene una infección primaria aguda o reactivación del virus de Epstein-Barr (EBV).
5. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
6. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
7. Ha recibido terapia de molécula pequeña dirigida anteriormente o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente o radioterapia
8. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de tiroides de bajo grado y el cáncer de próstata que está en remisión bajo la terapia de privación de andrógenos durante > 2 años o menos. espera vigilante con tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) > 6 meses. Es posible que se permitan neoplasias malignas adicionales previa consulta con el investigador principal. Pueden aplicarse otras excepciones y requieren discusión entre el Investigador y el Patrocinador
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
10. Tiene antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requiere corticosteroides.
11. El paciente tiene antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en estadio 2 o superior. La EPOC en estadio 2 se define como volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) < 70 %; 50 % < FEV1 < 80 % del valor teórico, con disnea de esfuerzo
12. El paciente tiene asma que requiere corticosteroides sistémicos en el momento de la selección. Se permiten los corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma.
13. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
14. Tiene trastornos/condiciones médicas, psiquiátricas o de abuso de sustancias conocidas que, en opinión del investigador principal, interferirían con la cooperación o interferirían con la finalización segura del ensayo.
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Ha recibido terapia previa con un agente anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
17. Tiene hepatitis B activa conocida [p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)] reactivo) o hepatitis C [p. ej., se ha detectado cantidad de ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC)]. HBsAg reactivo en terapia antiviral apropiada con ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) suprimido menos de 100 UI/mL y se permitirá la función hepática elegible
18. Insuficiencia cardíaca actual de clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA). Pueden participar pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca que se haya resuelto a clase II o inferior.
19. El paciente ha sido tratado con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o se anticipa que necesitará dicha vacuna durante el curso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab. Nota para el Grupo C (atezolizumab + tocilizumab): Debido a que la inhibición de IL-6 puede interferir con la respuesta inmunitaria normal al nuevo antígeno, los pacientes deben estar al día con todas las vacunas recomendadas, excepto las vacunas vivas, antes de iniciar la terapia con tocilizumab. para maximizar la respuesta a la vacuna.

20. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+) pueden ser incluidos, pero deben tener:

    1. Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
    2. No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
    3. Un conglomerado de diferenciación 4 (CD4) por encima de 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
21. Cirugía mayor (incluida la cirugía articular, excluidas las biopsias con aguja) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o cirugía mayor planificada dentro de los 6 meses posteriores a la asignación del tratamiento.

22. Medicamentos previos o concomitantes

    1. Tratamiento previo con cualquier terapia de reducción de células, incluidos los agentes en investigación o las terapias aprobadas, algunos ejemplos incluyen: CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) y anti-CD20.
    2. Tratamiento con gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis o columna de Prosorba dentro de los 6 meses posteriores al inicio.
    3. Tratamiento previo con tocilizumab (se puede conceder una excepción a este criterio previa solicitud al promotor según el caso).
    4. Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como el clorambucilo, o con irradiación linfoide total.
    5. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
23. Evidencia de enfermedad grave concomitante cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, endocrina (incluyendo diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal (incluyendo diverticulitis complicada, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) concomitante no controlada.

24. Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la selección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la selección.

    una. Los participantes que reciben antibióticos profilácticos para la biopsia son elegibles para el estudio.

25. Pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz.

26. Pacientes con falta de acceso venoso periférico.

    Criterios de exclusión adicionales para el brazo B (atezolizumab + tiragolumab)

27. Pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas a anticuerpos monoclonales humanos, quiméricos o de ratón o a cualquiera de los componentes de tiragolumab.

    Criterios de exclusión adicionales para el brazo C (atezolizumab + tocilizumab)

28. Infección activa conocida de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras, que incluyen, entre otras, TB (es decir, tiene signos y síntomas de TB) y enfermedad micobacteriana atípica, hepatitis B y C, y herpes zoster, pero excluyendo hongos infecciones de lechos ungueales.
29. Trastornos convulsivos o desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) preexistentes.
30. Antecedentes de diverticulitis, enfermedad gastrointestinal (GI) baja ulcerosa crónica (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) u otras afecciones GI bajas sintomáticas que podrían predisponer a un paciente a una perforación GI.
31. Enfermedad hepática actual no relacionada con el diagnóstico de cáncer subyacente, según lo determine el investigador.
32. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria, o actualmente activa.