Immunoterapia preoperatoria in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un sospetto clinico di SCCHN suscettibile di resezione chirurgica con intento terapeutico
2. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
3. Avere >=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
4. Accettare l'analisi della ricerca di una biopsia pre-trattamento esistente disponibile che è stata ottenuta entro 90 giorni prima del giorno del consenso o accettare una nuova biopsia per la ricerca (o diagnosi clinica) all'interno della finestra di screening. Le biopsie con ago devono avere un diametro di almeno 20 Gauge
5. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.500 /microlitro (mcL)
   • Piastrine >=100.000 / mcL
   • Emoglobina >= 9 g/dL
   • Conta dei linfociti >= 500/mcL
   • Conta dei globuli bianchi >=3.000/mcL o <=14.000/mcL
   • Creatinina sierica = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) O ≥50 mL/min di clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault per i partecipanti in cui, a giudizio dello sperimentatore, i livelli di creatinina sierica non riflettono adeguatamente la funzione renale. * La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali

   • Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN

     * Esclusa la sindrome di Gilbert. I partecipanti con la sindrome di Gilbert saranno idonei per lo studio. La diagnosi di sindrome di Gilbert viene sospettata nelle persone che hanno livelli persistenti e leggermente elevati di bilirubina non coniugata (<= 3,0 x ULN) senza altre cause apparenti. Una diagnosi di sindrome di Gilbert si baserà sull'esclusione di altre malattie sulla base dei seguenti criteri: i. Iperbilirubinemia non coniugata osservata in diverse occasioni ii. Nessuna evidenza di emolisi (emoglobina normale, livelli normali di aptoglobina, conta dei reticolociti) e lattato deidrogenasi iii. Test di funzionalità epatica normali iv. Assenza di altre malattie associate a iperbilirubinemia non coniugata

   • Aspartato aminotransferasi (AST) [siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT)] e alanina aminotransferasi (ALT) [siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)] =< 3 x ULN
   • Albumina >= 2,5 mg/dL
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • Rima di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
7. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e astenersi dal donare sperma, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio

   • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Possono essere arruolati nello studio i partecipanti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti e/o a basso dosaggio (ad es. previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor. È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio fludrocortisone)
3. Ha una storia nota di Bacillus tuberculosis (TBC) attivo.
4. Ha un'infezione primaria acuta o una riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV).
5. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
6. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
7. Ha avuto una precedente terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato o radioterapia
8. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, carcinoma cervicale in situ, carcinoma tiroideo di basso grado e carcinoma prostatico in remissione in terapia di deprivazione androgenica per > 2 anni o meno vigile attesa con tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (PSA) > 6 mesi. Ulteriori tumori maligni possono essere consentiti dopo aver consultato il Principal Investigator. Altre eccezioni possono essere applicate e richiedere una discussione tra lo Sperimentatore e lo Sponsor
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
10. - Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che richieda corticosteroidi
11. Il paziente ha una storia nota di malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) di stadio 2 o superiore. Lo stadio 2 della BPCO è definito come volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) < 70%; 50% < FEV1 < 80% del predetto, con dispnea da sforzo
12. Il paziente ha l'asma che richiede corticosteroidi sistemici al momento dello screening. Sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento dell'asma
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
14. Ha conosciuto disturbi/condizioni mediche, psichiatriche o da abuso di sostanze che, a parere del ricercatore principale, interferirebbero con la cooperazione o interferirebbero con il completamento sicuro della sperimentazione.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
16. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
17. È nota l'epatite B attiva [ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)] reattivo) o l'epatite C [ad esempio, è stato rilevato quantitativo di acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV)]. HBsAg reattivo alla terapia antivirale appropriata con acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) soppresso inferiore a 100 UI/ml e funzionalità epatica idonea sarà consentito
18. Attuale insufficienza cardiaca di classe III o superiore della New York Heart Association (NYHA). Possono partecipare i pazienti con una precedente storia di insufficienza cardiaca che si è risolta in classe II o inferiore
19. - Il paziente è stato trattato con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o si prevede che avrà bisogno di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab. Nota per il braccio C (atezolizumab + tocilizumab): poiché l'inibizione dell'IL-6 può interferire con la normale risposta immunitaria al nuovo antigene, i pazienti devono essere aggiornati su tutte le vaccinazioni raccomandate, ad eccezione dei vaccini vivi, prima di iniziare la terapia con tocilizumab per massimizzare la risposta vaccinale.

20. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV+) possono essere inclusi ma devono avere:

    1. Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
    2. Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
    3. Una conta di cluster di differenziazione 4 (CD4) superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile ai test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)
21. Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare, escluse le biopsie con ago) entro 8 settimane prima dello screening o chirurgia maggiore pianificata entro 6 mesi dall'assegnazione del trattamento.

22. Farmaci precedenti o concomitanti

    1. Trattamento precedente con qualsiasi terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate, alcuni esempi includono: CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) e anti-CD20.
    2. Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dal basale.
    3. Precedente trattamento con tocilizumab (un'eccezione a questo criterio può essere concessa su richiesta allo sponsor caso per caso).
    4. Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale.
    5. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.
23. Evidenza di grave concomitante incontrollata malattia cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa broncopneumopatia ostruttiva), renale, epatica, endocrina (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (inclusa diverticolite complicata, colite ulcerosa o morbo di Crohn).

24. Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening.

    un. I partecipanti che ricevono antibiotici profilattici per la biopsia sono idonei per lo studio.

25. Pazienti con potenziale riproduttivo non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

26. Pazienti con mancanza di accesso venoso periferico.

    Ulteriori criteri di esclusione per il braccio B (Atezolizumab + Tiragolumab)

27. Pazienti con anamnesi di reazioni anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, chimerici o di topo o a qualsiasi componente di tiragolumab.

    Ulteriori criteri di esclusione per il braccio C (Atezolizumab + Tocilizumab)

28. Infezione attiva nota di infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo, inclusa, ma non limitata a, tubercolosi (ovvero, presenta segni e sintomi di tubercolosi) e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine infezioni dei letti ungueali.
29. Disturbi demielinizzanti o convulsivi preesistenti del sistema nervoso centrale (SNC).
30. Anamnesi di diverticolite, malattia ulcerosa cronica del tratto gastrointestinale inferiore (GI) (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbero predisporre un paziente alla perforazione gastrointestinale.
31. Malattia epatica in atto non correlata alla diagnosi di cancro sottostante, come determinato dallo sperimentatore.
32. Storia di, o attualmente attiva, immunodeficienza primaria o secondaria.