Предоперационная иммунотерапия больных плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь клиническое подозрение на SCCHN, который поддается хирургической резекции с терапевтической целью.
2. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
3. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
4. Согласиться на исследовательский анализ существующей биопсии до лечения, которая была получена в течение 90 дней до дня согласия, или согласиться на новую биопсию для исследования (или клинического диагноза) в рамках скринингового окна. Биопсия иглы должна быть не менее 20 калибра в диаметре.
5. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)

6. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1500/микролитр (мкл)
   • Тромбоциты >=100 000/мкл
   • Гемоглобин >= 9 г/дл
   • Количество лимфоцитов >= 500/мкл
   • Количество лейкоцитов >=3000/мкл или <=14000/мкл
   • Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта для участников, у которых, по мнению исследователя, уровни креатинина в сыворотке неадекватно отражают функцию почек. * Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

   • Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН

     * За исключением синдрома Жильбера. Участники с синдромом Жильбера будут иметь право на участие в исследовании. Диагноз синдрома Жильбера подозревают у людей со стойкими, слегка повышенными уровнями неконъюгированного билирубина (<= 3,0 x ВГН) без какой-либо другой очевидной причины. Диагноз синдрома Жильбера будет основываться на исключении других заболеваний на основании следующих критериев: i. Несколько раз отмечалась неконъюгированная гипербилирубинемия ii. Нет признаков гемолиза (нормальный гемоглобин, нормальный уровень гаптоглобина, количество ретикулоцитов) и лактатдегидрогеназы iii. Нормальные функциональные пробы печени iv. Отсутствие других заболеваний, связанных с неконъюгированной гипербилирубинемией

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) [сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)] и аланинаминотрансфераза (АЛТ) [сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)] = < 3 x ULN
   • Альбумин >= 2,5 мг/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   • Активированный частичный тромбопластиновый рим (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
7. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
8. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

9. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции и воздерживаться от донорства спермы, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

   • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. В исследование могут быть включены участники, получавшие системные иммуносупрессивные препараты в однократной и/или низкой дозе (например, однократная доза дексаметазона от тошноты или постоянное применение <=10 мг/сут преднизолона или эквивалентного по дозе кортикостероида). после обсуждения и утверждения Спонсором. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
3. Имеет известную историю активного туберкулеза Bacillus (ТБ).
4. Имеет острую первичную инфекцию или реактивацию вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
5. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательным веществам.
6. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
7. Проходил предыдущую таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом или лучевой терапией.
8. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, рак шейки матки in situ, низкодифференцированный рак щитовидной железы и рак предстательной железы, который находится в стадии ремиссии на фоне андрогенной депривационной терапии в течение > 2 лет или менее. выжидательная тактика при времени удвоения простатспецифического антигена (ПСА) > 6 месяцев. Дополнительные злокачественные новообразования могут быть разрешены после консультации с главным исследователем. Могут применяться и другие исключения, которые требуют обсуждения между Исследователем и Спонсором.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
10. Наличие в анамнезе или любых признаков активного неинфекционного пневмонита, требующего кортикостероидов
11. У пациента в анамнезе хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стадии 2 или выше. Стадия 2 ХОБЛ определяется как объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 70%; 50% < ОФВ1 < 80% от должного, с одышкой при физической нагрузке
12. У пациента астма, требующая системных кортикостероидов во время скрининга. Разрешены ингаляционные кортикостероиды для лечения астмы.
13. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
14. Имеет известные медицинские, психические расстройства или состояния, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, по мнению главного исследователя, могут помешать сотрудничеству или безопасному завершению исследования.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
16. Получал предшествующую терапию анти-CTLA4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
17. Имеет известный активный гепатит B [например, поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)], реактивный) или гепатит C [например, вирус гепатита C (HCV) был обнаружен количественно с рибонуклеиновой кислотой (РНК)]. HBsAg, реагирующий на соответствующую противовирусную терапию, с подавленным вирусом гепатита В (ВГВ), дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) менее 100 МЕ/мл и подходящей функцией печени будет разрешен.
18. Текущая сердечная недостаточность класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Пациенты с предыдущей историей сердечной недостаточности, которая разрешилась до класса II или ниже, могут участвовать
19. Пациент получал живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагается, что такая вакцина потребуется в ходе исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба. Примечание для группы C (атезолизумаб + тоцилизумаб): поскольку ингибирование IL-6 может мешать нормальному иммунному ответу на новый антиген, пациенты должны быть проинформированы обо всех рекомендуемых вакцинах, за исключением живых вакцин, до начала терапии тоцилизумабом. для максимального ответа на вакцину.

20. Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ+) могут быть включены, но должны иметь:

    1. Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
    2. Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
    3. Количество кластеров дифференцировки 4 (CD4) выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)
21. Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах, за исключением пункционной биопсии) в течение 8 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев после назначения лечения.

22. Предыдущие или сопутствующие лекарства

    1. Предшествующее лечение любыми методами лечения, разрушающими клетки, включая исследуемые агенты или одобренные методы лечения, некоторые примеры включают: CAMPATH, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-кластер дифференцировки 19 (CD19) и анти-CD20.
    2. Лечение внутривенным гамма-глобулином, плазмаферезом или колонкой Prosorba в течение 6 месяцев после исходного уровня.
    3. Предшествующее лечение тоцилизумабом (исключение из этого критерия может быть предоставлено по запросу спонсора в каждом конкретном случае).
    4. Любое предшествующее лечение алкилирующими агентами, такими как хлорамбуцил, или тотальное облучение лимфоидной ткани.
    5. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
23. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания сердечно-сосудистой системы, нервной системы, легких (включая обструктивную болезнь легких), почек, печени, эндокринной системы (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечного тракта (включая осложненный дивертикулит, язвенный колит или болезнь Крона).

24. Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга.

    а. Участники, получающие профилактические антибиотики для биопсии, имеют право на участие в исследовании.

25. Пациентки с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективный метод контрацепции.

26. Пациенты с отсутствием периферического венозного доступа.

    Дополнительные критерии исключения для группы B (атезолизумаб + тираголумаб)

27. Пациенты с анафилактическими реакциями на человеческие, химерные или мышиные моноклональные антитела или на любые компоненты тираголумаба в анамнезе.

    Дополнительные критерии исключения для группы C (атезолизумаб + тоцилизумаб)

28. Известная активная инфекция бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций, включая, помимо прочего, ТБ (т. е. наличие признаков и симптомов ТБ) и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С и опоясывающий герпес, но исключая грибковые инфекции ногтевых лож.
29. Ранее существовавшие демиелинизирующие или судорожные расстройства центральной нервной системы (ЦНС).
30. Дивертикулит в анамнезе, хронические язвенные заболевания нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖК) (например, болезнь Крона, язвенный колит) или другие симптоматические заболевания нижних отделов ЖКТ, которые могут предрасполагать пациента к перфорации ЖКТ.
31. Текущее заболевание печени, не связанное с основным диагнозом рака, установленным исследователем.
32. История или активный в настоящее время первичный или вторичный иммунодефицит.