Segurança e eficácia de altas doses de rifampicina em pacientes co-infectados com tuberculose (TB) e HIV em terapia antirretroviral à base de efavirenz ou dolutegravir (SAEFRIF)

Os investigadores irão inscrever 120 pacientes co-infectados por TB-HIV iniciando o tratamento de TB. Os participantes serão randomizados para dose alta (35mg/kg) ou dose padrão (10mg/kg) de rifampicina, além de dolutegravir (DTG) ou efavirenz (EFV), para aqueles que são virgens de terapia antirretroviral (ART). Os pacientes que já estão em TARV permanecerão em seu regime atual de TARV. Os grupos de randomização (30 participantes em cada braço) incluem: Braço Um A: R35mg/kg Isoniazida/Etambutol/Pirazinamida (HEZ) + DTG, Braço Um B: R10mg/kg HEZ + DTG (Controle 1), Braço Dois A: R35mg /kg HEZ + EFV, Braço Dois B: R10mg/kg HEZ + EFV (Controle 2).

Altas doses de rifampicina serão administradas nas primeiras 8 semanas (fase intensiva) do tratamento de TB. Todos os outros medicamentos anti-TB serão administrados na dose padrão usando combinações de dose fixa (FDC). Todos os participantes receberão dose padrão de rifampicina durante a fase de continuação (semanas 9 a 24). A amostragem de sangue farmacocinética (PK) será realizada após 6 semanas (±2 semanas) de tratamento de TB. A amostragem PK ocorrerá antes da dose e 1, 2, 4 e 8 horas após a dose observada para concentrações de rifampicina e DTG e aproximadamente 12-14 horas após a dose para EFV (para medir a concentração do intervalo de dose média (MDI)). As amostras de pré-dose de EFV MDI e rifampicina serão coletadas simultaneamente nos braços de EFV. Testes laboratoriais de segurança, incluindo testes de função hepática e renal, serão medidos a cada duas semanas ou quando os pacientes apresentarem sintomas sugestivos de toxicidade. Nos participantes com cultura positiva para TB no início do estudo, as culturas de escarro serão realizadas após 8 semanas de tratamento anti-TB.

Os investigadores usarão modelagem farmacocinética populacional para determinar a exposição à rifampicina e ao DTG em cada braço. Usando esses modelos, os investigadores avaliarão as interações medicamentosas entre a ART e a dose padrão e alta de rifampicina. Os investigadores irão comparar as concentrações de dose média de EFV e as concentrações mínimas de DTG em cada intervenção e braço de controle usando o teste de Wilcoxon rank-sum. Os investigadores também compararão a proporção de participantes com eventos adversos de grau 3 ou 4 em cada braço usando o teste qui-quadrado. Os investigadores irão comparar a proporção de participantes com cultura de escarro negativa após 8 semanas de tratamento entre aqueles nos braços de dose alta e dose padrão usando o teste do qui-quadrado.